Nanodiamanten - Erhöhte Bioaktivität

Wirkstoffkristalle im Nanometerbereich verhelfen zu besserer Wirkung

von Dr. Cornelia Keck, Prof. Dr. Rainer Müller

Die Überführung von Substanzen von der Makro- in die Nanodimension gibt diesen neue physikalische Eigenschaften. Ultrafeine Wirkstoffkristalle im Nanometerbereich („Nanodiamanten“) erhöhen die Löslichkeit und die Bioaktivität von schwerlöslichen Natur -und Arzneistoffen.

Problematik schwerlöslicher Natur- und Arzneistoffe

Eine Substanz, die ihre kosmetische oder medizinische Wirkung entfalten soll, muss in gelöster Form vorliegen und zwar in ausreichend hoher Konzentration. Es müssen so viele Moleküle gelöst sein, dass die erforderliche Wirkkonzentration erreicht wird. Zusätzlich müssen sich auch die noch vorhandenen ungelösten Wirkstoffpartikel, nachdem die gelösten Wirkstoffmoleküle z. B. aus einer Creme in die Haut penetriert sind oder nach oraler Applikation vom Darm ins Blut aufgenommen wurden, ausreichend schnell auflösen. Dies ist Voraussetzung, dass eine konstante Konzentration an gelöstem Wirkstoff vorliegt und somit eine kontinuierliche Wirkstoffaufnahmegewährleistet werden kann. Zusammengefasst müssen Wirkstoffe eine ausreichend hohe Sättigungslöslichkeit(Löslichkeit) und eine ausreichend schnelle Auflösungsgeschwindigkeit besitzen.
Viele pflanzliche Stoffe haben aber eine zu geringe Löslichkeit und damit verbunden in der Regel auch eine sehr geringe Auflösungsgeschwindigkeit. Pflanzliche Wirkstoffe wie z. B. Rutin aus dem japanischen Schnurbaum(Sophora japonica) und das bekannte Resveratrol aus dem Rotwein (siehe Abb. 1) haben zwar eine kosmetische Wirkung, könnten aber als „Originalmolekül“ wegen zu geringer Löslichkeit nicht eingesetzt werden. Man verwendet in derartigen Fällen oft wasserlösliche Derivate (z. B. Resveratrolglucoside). Diese sind jedoch nicht so aktiv wie die Originalmoleküle und können aufgrund ihrer durch das Glucosid bedingten Hydrophilieschlechter in die Haut penetrieren. Dieselbe Problematik gilt auch für schwerlösliche Arzneistoffe. Um die besser wirksamen „Originalmoleküle“ in Kosmetik und Pharmazieeinsetzen zu können, muss daher ein technologischer Kniff gefunden werden, um Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit soweit zu erhöhen, sodass diese Substanzen ausreichend biologisch aktiv sind(Erhöhung der Bioaktivität). Insbesondere ist dies wichtig für die Pharmazie, da bis zu 70 % der neu gefundenenchemischen Wirksubstanzen schwer löslich sind.

Die Lösung : SmartCrystals

Die Lösung ist die Verkleinerung der Partikelgröße der Wirkstoffpulver, das heißt die Erzeugung von „smarten“, ultrafeinen Kristallen in der Nanodimension, sog. Nanokristallen(Warenzeichen: SmartCrystals®, Abb. 5). Diese Nanokristalle sind Partikel mit einer Größe im Nanometer(nm)-Bereich, d. h. in der Regel ca. 100 nm bis maximal 1.000 nm (= pharmazeutische Definition). In der Regel sind somit die Nanopartikel kleiner als eintausendstel Millimeter (mm). Ein Nanometer ist 1 Millionstel Meter (m).Was sind die zugrunde liegenden Mechanismen? Feinere Pulver haben eine größere Oberfläche als grobkörnige Pulver. Je größer die Oberfläche ist, desto höher ist die Auflösungsgeschwindigkeit, bekannt aus dem täglichen Leben: Kristallzucker löst sich schneller als Kandiszucker. Die Nanokristalle haben aufgrund ihrer kleinen„Nano-Größe“ eine sehr große Oberfläche, entsprechen somit dem sehr schnell auflösenden Puderzucker. Gleichzeitig besitzen Nanokristalle eine um den Faktor2 –10 höhere Löslichkeit. Dies erscheint auf den ersten Blick widersinnig, da in den meisten Lehrbüchern die Löslichkeit als stoffspezifische Konstante abhängig von Lösungsmittel und Temperatur, aber als unabhängig von der Partikelgröße beschrieben wird. Hier kommt nun die Änderung von physikalischen Eigenschaften bei der Überführung einer Substanz in die Nanodimension ins Spiel. Neben Eigenschaften wie Erniedrigung des Schmelzpunktes kommt es auch zu einer Erhöhung des Lösedruckes und damit zur Erhöhung der Sättigungslöslichkeit(physikalische Grundlage ist die Gleichung von Lord Kelvin, die den Dampfdruck als Funktion des Krümmungsradius beschreibt). Abb. 5 zeigt die Eigenschaftender Nanokristalle.

Verkleinerungstechnologie von Kristallen in die Nanodimension

Die technologische Herausforderung beginnt bei der Erzeugung möglichst kleiner aber auch gleichzeitighomogener Kristalle (homogen bedeutet eine möglichst einheitliche Kristallgröße). Die von uns entwickelte Technologiebasiert auf dem Prinzip der Hochdruckhomogenisation, bekannt von homogenisierten Lebensmitteln wie Milch. Natürlich ist Milch als Emulsion (Fetttropfen in Wasser) wesentlich leichter zu zerkleinern als harte Kristalle, daher wird für die Produktion von Nanokristallen ein hoher Homogenisationsdruck von bis zu 1.500 bar eingesetzt (zum Vergleich: ein Autoreifen hat ca. 2 bar).Die meisten industriell eingesetzten Verfahren ermöglichen im industriellen Maßstab nur eine Verkleinerung auf ca. 200 nm (z. B. „normale“ Hochdruckhomogenisation) oder 200 –100 nm (z. B. Perlmühle). Eine besondere Ausführungsart der SmartCrystal® -Technologie ist die Erzeugung sehr kleiner Nanokristalle, mit Partikelgrößenkleiner als 100 nm. Dazu werden die Wirkstoffpulver einer Vorbehandlung unterzogen und erst dann im zweiten Schritt hochdruckhomogenisiert. So können Kristalle im Bereich von 50 nm erzeugt werden, welche eine noch höhere Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit besitzen als die konventionellen Nanokristalle der ersten Generation. Da die Partikelgröße nun wesentlich kleiner als die Wellenlänge des Lichtes ist, sind diese im Gegensatz zu trüben konventionellen Nanosuspensionen der 1. Generation transparent (Abb. 3).

SmartCrystals als "Nanodiamanten" in der Kosmetik

Die Nanokristalle wurden erstmalig in zwei kosmetischen Produkten von der Juvena La Prairie Beiersdorf Gruppe mit dem Wirkstoff Rutin eingesetzt. Die Rutin -Nanokristalle sind homogen in der Wasserphase der Creme verteilt und gleichzeitig liegen gelöste Rutinmoleküle in der Wasserphase vor. Die Nanokristalle bewirken eine höhere gelöste Konzentration in der Wasserphase im Vergleich zu einem normalen Rutinpulver, sodass nun ausreichend gelöste Moleküle zur Penetration zur Verfügung stehen. Das heißt, dass der Konzentrationsunterschied zwischen Creme und Haut nun höher ist, was zu einer verstärkten Aufnahme von Rutin in die Haut und somit insgesamt zu einer erhöhten Bioaktivität von Rutin führt. Aus der Creme in die Hautaufgenommenes Rutin wird in der Creme durch sich schnell auflösende Rutin -Nanokristalle ersetzt, so stehen erneut gelöste Rutin -Moleküle zur Aufnahme in die Hautzur Verfügung (Abb. 4).In einer Studie an Probanden wurde die Wirksamkeit von Rutinglucosid mit dem als Nanokristall formulierten Rutin verglichen. Die antioxidative Kapazität wurde als Maß für die Bioaktivität gemessen. Obwohl Rutinglucosidin 500-fach höherer Konzentration als Rutin in derWasserphase gelöst vorlag, hatte Rutin als Nanokristall einen höheren antioxidativen Effekt [3]. Vereinfacht kann man also sagen, dass reines unhomogenisiertes und daher schwerlösliches Rutin keine antioxidative Wirkung besitzt. Rutinnanokristalle besitzen sogar eine 500-fachhöhere Bioaktivität als das wasserlösliche Rutinglycosid. Eine Technologie, die dies ermöglicht, macht also aus einem normalen Wirkstoffpulver einen „Nanodiamanten“ für die Kosmetik. Selbstverständlich ist dieselbe Technologie sowohl für pharmazeutische Dermatika als auch für orale Arzneiformen wie Tabletten und Kapselneinsetzbar.

Foto: © Dr. Cornelia Keck

Literatur
[1] Müller, R.H., B.H.L. Böhm, and M.J. Grau, Nanosuspensions – Formulations for
Poorly Soluble Drugs with Poor Bioavailability/Ist Communication: Production
and properties. Pharm Ind, 1999. 61(1): p. 74.
[2] Böhm, B.H.L. Herstellung und Charakterisierung von Nanosuspensionen als
neue Arzneiform für Arzneistoffe mit geringer Bioverfügbarkeit, PhD-thesis,
1999. Freie Universität Berlin.
[3] Petersen, R., Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method
of production thereof, in US patent application 60/8866, 233, 2006. PharmaSol
GmbH.