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Trypanosome - Neue Strategien zur Bekämpfung der Schlafkrankheit

Gefräßige Schwimmer

von Prof. Dr. Markus Engstler

Prof. Dr. Markus Engstler, Lehrstuhl für Zoologie, (Zell- und Entwicklungs biologie), Biozentrum der Universität Würzburg

Warum sollte man sich eigentlich mit Parasiten beschäftigen? Es gibt sicherlich angenehmere Wesen auf diesem Planeten als Schmarotzer, deren augenscheinlich einziger Lebens inhalt darin besteht, andere Organismen auszunutzen.

Die Schlafkrankheit – eine vergessene Erkrankung

Betrachtet man Parasiten aber nicht aus Sicht des potenziellen Opfers, sondern mit rein wissenschaftlichem Interesse, wird schnell klar, wie viel wir durch das Studium des Parasiten über den Wirt lernen können. Die Erforschung der Grenzflächen zwischen Wirt und Parasit erlaubt tiefe Einblicke in die Mechanismen der Koevolution von z.B. Wirbeltieren und parasitischen Ein zellern. Trypanosomen sind einzellige Flagellaten, die alle Wirbeltierklassen von Fischen bis zu Vögeln befallen können. Wie sich die verschiedenen Arten an so unterschiedliche Wirte anpassen konnten, ist eine spannende Frage, die gerade erst in den Fokus des Interesses rückt. Berühmt und berüchtigt sind Trypanosomen schon lange als Erreger von tödlichen Erkrankungen des Menschen. Die afrikanische Schlafkrankheit wird seit über 100 Jahren erforscht und noch immer gibt es keine aus reichende Diagnostik und Therapie. Schon Robert Koch und Paul Ehrlich waren damals, wie viele andere prominente europäische Wissenschaftler auch, in den Kampf gegen die Schlafkrankheit gezogen. Bereits 1906 verkündete Robert Koch den Sieg über die Schlafkrankheit. Das war leider reichlich verfrüht. Heutzutage zählt die Schlafkrankheit zu den „vergessenen Erkrankungen“. Sie steht im Schatten der großen Seuchen, da sie vor allem die arme Landbevölkerung in etwa 36 Staaten südlich der Sahara trifft. Krieg und Migration sind ursächlich an der immer wieder neu aufflammenden Erkrankung beteiligt. Während sehr viel Geld in die Erforschung von Malaria, Tuberkulose und Aids gepumpt wird, stehen Ärzte in Afrika immer noch machtlos und mit völlig veralteten Medikamenten der Schlafkrankheit gegenüber. Von der Tsetse- Fliege übertragen, vermehren sich die Trypanosomen im Blut des Wirtes, bevor sie das zentrale Nervensystem befallen.

Trickreiche Parasiten

Die gesamte Zelloberfläche der Flagellaten wird von einem einzigen Proteintypen bedeckt, der wie ein dichter Mantel die Plasmamembran schützt. Das so genannte „variant surface glycoprotein“ (VSG) wird in derart großer Menge exprimiert, dass kein Anti körper zwischen benachbarten Molekülen hindurchpasst. Somit ist die gesamte humorale Immunantwort des Wirts gegen das VSG gerichtet. Und das Immunsystem ist zunächst erfolgreich. Die Parasitenpopulation bricht rasch zusammen und nach wenigen Tagen sind kaum noch Trypanosomen im Blut nachzuweisen. Aber einzelne Parasiten sind mittlerweile immun gegen die Immunantwort geworden. Sie exprimieren ein anderes, strukturell ähnliches VSG, das einen neuen Oberflächenmantel bildet und das Immunsystem muss eine neue Abwehrrunde gegen die sich rasch teilenden Zellen beginnen. Die Trypanosomen verfügen über einen nahezu unerschöpflichen Vorrat an VSG-Genen. Durch die antigene Variation wird das Immunsystem des Wirts letztlich so geschwächt, dass nach mehr oder weniger chronischem Verlauf der Erkrankung der Tod steht, wenn der Patient zuvor nicht behandelt wird. Die dafür zur Verfügung stehenden Medikamente stammen teilweise noch aus dem Ersten Weltkrieg, sind hoch toxisch und schwer zu applizieren. Deshalb es ist unbedingt notwendig, dass neue Strategien zur Bekämpfung der Schlafkrankheit entwickelt werden.

Abb. 1 Durch gerichtetes Schwimmen wird auf der Zelloberfläche von afrikanischen Trypanosomen ein hydrodynamischer "Fahrtwind" erzeugt, der Wirts-Antikörper (grün) auf der Plasmamembran (grau) entgegen der Schwimmrichtung zum hinteren Ende der Zelle treibt, wo sie von der effizienten Endozytose-Maschinerie rasch aufgenommen und zerstört werden.

Trypanosomen als Modellsystem

Erfreulicherweise beschäftigen sich immer mehr Forschergruppen mit Trypanosomen, nicht zuletzt deshalb, weil die Einzeller mittlerweile zu einem Modellsystem der molekularen Zellbiologie avanciert sind. Trypanosomenforschung hat zu einer Vielzahl von überraschenden Ergebnissen geführt. Ein Beispiel ist die Entdeckung der GPI-Strukturen, mit denen VSG-Proteine in der Plasmamembran verankert sind. Diese Lipid-Anker verbinden das Protein mit einem Fettsäurerest, der in die äußere Schicht der Plasmamembran eingebettet ist. Durch die Glykosylphosphatidylinositol-( GPI)-Modifikation erhalten GPI-verankerte Proteine die chemischen Eigenschaften eines Phospholipids. Daher wurden diese „großen Lipide“ zu populären Modellen für das Studium des intrazellulären Transports zwischen endoplasmatischem Retikulum und Zelloberfläche. Die Sortierung von GPI-verankerten Proteinen ist nach wie vor ein kontrovers diskutiertes Problem der Zellbiologie. Aufgrund der schieren Häufigkeit des VSGs scheinen Trypanosomen ein sehr gutes Modellsystem für die Bearbeitung dieser Frage zu sein.

Einfach, aber raffiniert strukturiert

Die Parasiten müssen außerdem über eine besonders effektive Sortierungsmaschinerie für VSG verfügen, da die Aufrechterhaltung der dichten Packung des Oberflächenmantels absolut essenziell für das Überleben der Zellen ist. In der Tat konnte gezeigt werden, dass die Parasiten ihren Oberflächenmantel mit unglaublicher Geschwindigkeit internalisieren, die VSGs in Endosomen sortieren und konzentriert wieder auf die Zelloberfläche zurückbringen. Interessanterweise endozy tieren Trypanosomen nur an einem kleinen, klar definierten Bereich der Plasmamembran, der so genannten Flagellartasche, einer Invagination der Zelloberfläche, die durch den Ursprung des Flagellums gekennzeichnet ist. Während bei anderen Eukaryoten diverse Endozytose-Wege parallel aktiv sind, beschränken sich Trypansomen auf den Clathrin- vermittelten Weg. Wie andere Stoffwechselwege scheinen Trypanosomen auch die Endozytose auf maximale Effizienz getrimmt zu haben. Jede Form von Redundanz wird vermieden. Mit Elektronentomografie konnte gezeigt werden, dass das endosomale System in Trypanosomen sehr einfach, aber raffiniert strukturiert ist.

Schnell und gefräßig

Die Proteine wandern mit hoher Geschwindigkeit wie auf einem Laufband durch die endosomalen Subkompartimente, werden an bestimmten Punkten in verschiedene Richtungen dirigiert, um letztendlich mit großer Präzision ihren Zielort zu erreichen. Im Falle des VSGs ist das die Flagellartasche, alleiniger Ort für Endo- und Exozytose. Die überraschende Geschwindigkeit, mit der diese Prozesse in Trypanosomen ablaufen, wirft neue Fragen auf. Warum investieren die Parasiten einen Großteil ihrer Energie in das ständige Recyclen der Zelloberfläche? Ist die VSG-Endozytose für die Virulenz des Parasiten wichtig? Tatsächlich werden Antikörper, die an die Oberfläche der Erreger binden, mit großer Geschwindigkeit internalisiert. Die Trypanosomen scheinen die Antikörper im wahrsten Sinne des Wortes zu fressen. Eine detaillierte Analyse der Kinetik der Antikörperaufnahme führte zu einem überraschenden Ergebnis. Die Geschwindigkeit der Endozytose, so hoch sie auch ist, kann die Kinetik der Antikörperentfernung nicht erklären, die nahezu zehnfach schneller ist. Wie aber können mit Antikörpern beladene VSGs rascher aufgenommen werden als die freien Oberflächenproteine?

Abb. 2 Fluoreszenzmikroskopische Aufnahme von afrikanischen Trypanosomen. Die gesamte Zelloberfläche wird von variablen Oberflächenglykoproteinen (VSG, gelb) bedeckt.

Unerwartetes Zusammenspiel

Die Lösung des Paradoxons ist so überraschend wie provokativ: Hydrodynamische Kräfte könnten für die Porteinsortierung auf der Zelloberfläche verantwortlich sein. Trypanosomen besitzen ein einzelnes, angeheftetes Flagellum, mit dem sie gerichtet im Blutstrom des Wirtes schwimmen. Tatsächlich scheinen die Parasiten nie aufzuhören zu schwimmen. Allerdings bewegen sie sich vergleichsweise langsam und haben sicher keine Chance, gegen die Strömung im Kreislaufsystem anzuschwimmen. Warum also schwimmen Trypanosomen überhaupt? Die ständige, gerichtete Bewegung der Parasiten erzeugt hydrodynamische Kräfte auf der Zelloberfläche. Die Antikörper-gebundenen VSGs, die wie Nano-Segel aus der glatten Zelloberfläche herausragen, werden von diesen Flusskräften ergriffen und zum hinteren Zellende getrieben, wo sich die Flagellartasche befindet, der Ort der Endozytose. Das extrem rasche Membranrecycling sorgt dafür, dass die Antikörper-beladenen VSGs von der Oberfläche verschwinden, sobald sie das Hinterende der Zelle erreicht haben. Dieses unerwartete Zusammenspiel von Endozytose und Zellmotilität scheint für die Virulenz des Parasiten essenziell zu sein. Mittels RNAi konnte mittlerweile gezeigt werden, dass jede Interferenz mit der Bewegungsmaschinerie für Trypanosomen tödlich ist. Vielleicht ist dies ein interessantes Beispiel dafür, dass Grundlagenforschung an Parasiten tatsächlich neue Therapieansätze aufzeigen und gleichzeitig überraschende Einblicke in grundlegende Mechanismen der Biologie gewähren kann.