Hautkrebs & Hautalterung: Überraschende Studienergebnisse zu epigenetischen Veränderungen in der Haut

Sonneneinfluss im neuen Licht

von Dr. Marc Winnefeld, Elke Grönniger

Elke Grönniger und Dr. Marc Winnefeld

Sonnenstrahlung und Altern führen zu epigenetischen Veränderungen in menschlichen Hautzellen. Während beim natürlichen Alterungsprozess eine Hypermethylierung der DNA an bestimmten Genloci beobachtet wurde, wie sie für Vorstufen von Hautkrebs typisch ist, hat Sonneneinfluss einen gegenteiligen Effekt: In sonnenexponierter Haut sind weniger krebstypische epigenetische Veränderungen nachzuweisen als an Hautstellen, die nur selten der Sonne ausgesetzt sind. Das ist das überraschende Ergebnis einer gemeinsamen Studie von Wissenschaftlern des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Forschungszentrums der Beiersdorf AG [1].

Die menschliche Haut altert. Mit diesem Prozess ist nicht nur die sichtbare Bildung von Falten verbunden. Auch das Risiko für Hautkrebs wird mit der Zeit größer [2]. Einfluss darauf haben vor allem zwei Faktoren: Das als Folge des normalen Alterungsprozesses genetisch bestimmte Zeitaltern und das durch den lebenslangen Sonneneinfluss bedingte Lichtaltern. Wie diese beiden Prozesse auf molekularer Ebene reguliert werden, ist zum Teil noch unverstanden. Eine Möglichkeit, Einfluss auf die Genexpression zu nehmen, ohne dabei die Primärsequenz der DNA zu beeinträchtigen, sind Veränderungen im Epigenom. Ein Grund, warum die Epigenetik immer stärker in den Fokus der Altersforschung rückt [3]. Neben der Histonmodifikation ist insbesondere die DNA-Methylierung ausschlaggebend, ob ein Gen abgelesen wird( unmethyliert) oder aber stillgelegt ist (hypermethyliert) [4] (Abb. 1).

Abb. 1 Regulation der Transkription. Das verdichtete Chromatin enthält methylierte Genabschnitte, die das Ablesen dieses Gens verhindern. Der aktive Zustand des Chromatins zeichnet sich unter anderem dadurch
aus, dass die Genabschnitte unmethyliert vorliegen und sich der Transkriptionskomplex anlagern kann.

Ziel dieser Studie war es, in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Frank Lyko (DKFZ, Abteilung Epigenetik) an humanem ex-vivo-Material den Methylierungsstatus von insgesamt 14.495 Genbereichen im Kontext zur Hautalterung und Sonnenexposition zu untersuchen. Der Vergleich von Hautproben jüngerer Probanden (19-35 Jahre) mit denen älterer Menschen (65-71 Jahre) ergab eine signifikant höhere Methylierung bestimmter DNA-Abschnitte bei der älteren Gruppe (Abb. 2).

Abb. 2 Altersabhängige Hypermethylierung. (A) Der Vergleich der Methylierungsmuster junger und älterer Epidermisproben zeigte einen klaren Trend zur Hypermethylierung des alten Kollektivs (blau markierte
Punkte). (B) Die Anzahl der im Alter statistisch signifikant hypermethylierten Marker in Epidermis und Dermis sind in dunklen Farben abgebildet, während die Anzahl der hypomethylierten Marker als helle Balken zu sehen sind. (C) Die sog. Epimutation ist exemplarisch für den Promotorbereich der Gene DDAH2 und TET2 als Heatmap dargestellt. Jede Reihe repräsentiert einen Sequenzierungsread, rote Boxen stellen methylierte CpGs, grüne Boxen unmethylierte CpGs dar.

Das bedeutet konkret: Die alternde Haut zeigte eine für Krebsvorstufen charakteristische Hypermethylierung [5]. Neben Genen, die im Zusammenhang mit der Krebsentstehung diskutiert werden (u.a. TET2, Tumorsuppressor), wiesen auch Gene diese sog. Epimutation auf, die im direkten Kontext zur Haut stehen. Der Vergleich eines sonnenexponierten mit einem nicht sonnenexponierten Hautareal zeigte dagegen ein überraschendes Ergebnis: Im sonnenexponierten Areal wurde ein Trend zur Hypomethylierung einiger Methylierungsstellen beobachtet. Dabei werden von bestimmten Genabschnitten der DNA einzelne Methylgruppen entfernt (Abb. 3).

Abb. 3 Hypomethylierung im sonnenexponierten Areal. (A) Der Vergleich der Methylierungsprofile
sonnenexponierter und sonnengeschützter Epidermisproben wies einen leichten Trend zur Hypomethylierung im sonnenexponierten Areal (blau markierte Punkte) auf. (B) Die Anzahl der statistisch signifikant hypomethylierten
Marker in Epidermis und Dermis sind abgebildet, hypermethylierte Marker konnten dagegen nicht nachgewiesen werden. (C) Die Hypomethylierung ist exemplarisch für das Gen KRT75 als Heatmap dargestellt.

Sonneneinfluss und Altern zeigen also völlig gegenteilige Effekte, was epigenetische Modifikationen in der menschlichen Haut betrifft. Allerdings dürfen die Ergebnisse dieser Studie nicht einseitig betrachtet werden: Auch wenn hier die Sonne auf den ersten Blick keinen schädigenden Einfluss zu haben scheint, so gilt weiterhin, dass UV- und Infrarotstrahlen die Hautalterung beschleunigen und auch das Krebsrisiko erhöhen. Kein Freischein also für ungeschütztes Sonnenbaden.

Fazit

Die gewonnenen Untersuchungsergebnisse verbessern das Verständnis, wie die intrinsische und die extrinsische Hautalterung reguliert werden und wie bedeutend einzelne Umweltfaktoren für die Alterung und das individuelle Hautkrebsrisiko sind. Sie liefern mögliche Ansatzpunkte für neue Methoden zur Krebsbekämpfung und sie helfen bei der Entwicklung wirksamerer Produkte zur Hautpflege und zum Hautschutz.

[1] Grönniger, E., et al., Aging and chronic sun exposure
cause distinct epigenetic changes in human skin. PLoS
Genet. 6 (5): p. e1000971.
[2] Boukamp, P., UV-induced skin cancer: similarities-variations.
J Dtsch Dermatol Ges, 2005. 3(7): p. 493-503.
[3] Fraga, M.F. and M. Esteller, Epigenetics and aging: the
targets and the marks. Trends Genet, 2007. 23 (8):p. 413-8.
[4] Suzuki, M.M. and A. Bird, DNA methylation landscapes:
provocative insights from epigenomics. Nat Rev Genet,
2008. 9 (6): p. 465-76.
[5] Feinberg, A.P., Phenotypic plasticity and the epigenetics
of human disease. Nature, 2007. 447 (7143): p. 433-40.

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