Epigenetik - Alzheimer

Epigenetische Strategien zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen

von Dr. Andre Fischer

Dr. Andre Fischer, Laboratory for Aging and Cognitive Diseases, European Neuroscience Institute Göttingen

Lernen und Gedächtnisprozesse sind fundamentale Mechanismen durch welche Organismen ihre Umwelt erfassen und mit dieser interagieren. So können Handlungen modifiziert und an veränderte Situationen angepasst werden. Die Persönlichkeit eines Menschen ergibt sich daher letztlich auch aus der Summe von Gedächtnisinhalten, die während seines Lebens erworben werden. Wie schafft es nun das Gehirn Erinnerungen zu speichern, zu modifizieren und im richtigen Moment wieder abzurufen?

Die neurowissenschaftliche Forschung der letzten Jahre konnte zeigen, dass insbesondere die Interaktion der Nervenzellen im Gehirn essentiell für Lernprozesse ist. So postulierte der kanadische Psychologe Donald Hebb bereits 1947, dass eine Nervenzelle durch Änderung ihrer Übertragung die Aktivität anderer Nervenzellen verändern kann. Dieses konnte in den folgenden Jahrzehnten experimentell weitgehend bestätigt werden und gilt seitdem als zelluläres Korrelat für Gedächtnisprozesse [1]. Die Tatsache, dass der Verbund von Nervenzellen kein statisches, sondern ein hoch-dynamisches System darstellt, bezeichnet man dabei als „synaptische Plastizität“. Gestörte synaptische Plastizität führt zu einer Reihe von neurologischen und neuropsychiatrischen Störungen, wie z. B. der Alzheimer Erkrankung [2, 3].

Verlust kognitiver Eigenschaften: die Alzheimer Erkrankung

Alzheimer ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung und geht mit totalem Gedächtnisverlust, der Demenz, einher. Eine wirkungsvolle Therapie gibt es bislang nicht und die Pathogenese der sporadischen Alzheimer Erkrankung ist nicht abschließend verstanden. In der europäischen Union leiden ca. 7 Mio. Menschen an demenziellen Erkrankungen, eine Zahl, die sich vermutlich bis 2025 verdoppeln wird. Grund dafür ist, dass das Lebensalter der bedeutendste Risikofaktor dafür ist an Alzheimer zu erkranken. So steigt die Prävalenz von knapp 10 % in der Gruppe der 65-Jährigen stetig an und im 85. Lebensjahr leidet bereits fast jeder Zweite an Alzheimer. Die Krankheit wurde erstmals 1906 von dem deutschen Nervenarzt Alois Alzheimer beschrieben. Die wichtigsten pathologischen Symptome sind der Verlust von Nervenzellen und bestimmte Ablagerungen im Gehirn, die extrazellulären amyloiden b-Plaques (Ab-Plaques) und die intrazellulären neurofibrillären Bündel (NFB). Die Ab-Plaques bestehen aus aggregierten Ab-Peptiden, welche aus dem sehr viel größeren APP Vorläuferprotein gespalten werden. Genau diese Spaltung ist in den Gehirnen von Alzheimer- Patienten offenbar dereguliert, denn es kommt hier zu einer Akkumulation von Ab-Peptiden die 40 bzw. 42 Aminosäuren lang sind (Ab40/42) [4]. Bei den NFBs handelt es sich um intrazelluläre Aggregate des Tau-Proteins, einem Eiweißstoff, der die Funktion von Tubulin reguliert. Für die Entstehung der NFBs ist eine Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins entscheidend [5]. Die Forschung zur Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung sowie zur Entwicklung von therapeutischen Strategien widmete sich daher vor allem der Amyloid- und Tau- Pathologie. Trotz vielversprechender Daten in Tiermodellen und klinischen Pilotstudien waren die bisher durchgeführten klinischen Studien der Phase III mit entsprechenden Medikamenten weitgehend erfolglos. Zwar konnte meist eine Reduktion der amyloiden Plaques erreicht, jedoch keine überzeugende Verbesserung der kognitiven Eigenschaften beobachtet werden. Viele Forscher glauben daher mittlerweile, dass nicht die Ab-Plaques selbst, sondern bestimmte Aggregate der löslichen, intrazellulären Ab-Peptide das eigentliche Problem darstellen. Es wird sich zeigen, ob neuere Ansätze, die auf die Tau- Pathologie abzielen, bessere Effekte zeigen. Diese Daten offenbaren aber vor allem auch, dass jede therapeutische Strategie letztlich daran gemessen werden muss, ob tatsächlich kognitive Funktionen im Patienten wieder hergestellt werden können.

Epigenetische Strategien um Gedächtnisleistung bei Alzheimer zu verbessern

Tiermodelle sind essentiell um therapeutische Strategien gegen Alzheimer zu entwickeln. In unseren jüngsten Arbeiten zu dem Thema haben wir ein innovatives Tiermodell benutzt in welchem ein Protein (p25), dass in die Entstehung von Alzheimer involviert zu sein scheint, im Hirn von Mäusen überexprimiert wurde [6]. Wichtig hierbei war, dass die Nager sich normal entwickeln und altern konnten, denn durch die Verwendung des Tet-Off-Systems war es möglich, das p25-Protein erst in 12 Monate alten Tieren zu induzieren (Abb. 1).

Diese Mäuse zeigten bereits 6 Wochen nach Beginn der p25-Produktion im Vorderhirn einen deutlichen Verlust von Nervenzellen und auch andere Charakteristika der Alzheimer Erkrankung wie NFBs und einen erhöhten Gehalt an Aß- Peptiden [6 ,7, 8]. Auch Lernen war bei diesen Tieren stark beeinträchtigt [6]. Aufgrund der Induzierbarkeit der Pathologie konnten wir auch erstmals Gedächtnisverlust untersuchen. Dazu haben wir Mäuse trainiert eine versteckte Plattform in einem Wasserbecken zu finden, als sie noch jung und gesund waren. In denselben Mäusen wurde dann im Alter von 12 Monaten für 6 Wochen p25 induziert und anschließend untersucht, ob die Tiere sich noch an das im gesundem Zustand Erlernte erinnern konnte. Tiere, die p25 produzierten, konnten sich erwartungsgemäß nicht mehr an die erlernte Position der Plattform erinnern [9].

Erstmals war es also möglich, nicht nur verschlechtertes Lernen, sondern auch den Verlust von Gedächtnisinhalten zu untersuchen (Abb. 2).

Wir haben dann nach Strategien gesucht, welche kognitive Funktionen verbessern können, evtl. sogar dann, wenn 20-30 % der Nervenzellen im Vorderhirn bereits abgestorben sind, denn der Verlust von Nervenzellen ist ein sehr frühes Ereignis in der Pathogenese von Alzheimer [10]. Interessanterweise gibt es eine sehr einfache Möglichkeit kognitive Leistungen bei Nagern, aber auch beim Menschen zu verbessern: die sogenannte stimulierende Umwelt, d. h. eine Kombination aus kognitivem Training und körperlicher Betätigung. Systematisch untersucht wurde der Effekt einer stimulierenden Umwelt auf Gedächtnisfunktionen erstmals von Donald Hebb, der das Lernvermögen von Ratten in Labyrinthen untersuchte. Er beobachtete damals, dass Ratten, die er leichtfertig zum Spielen für seine Kinder mit nach Hause gebracht hatte, im anschließenden Lerntest im Labor immer sehr viel besser abschnitten als die Artgenossen, die in der standardisierten Laborumgebung gehalten wurden (Abb. 3).

Im p25-Tiermodell konnten wir zeigen, dass 4 Wochen in einer stimulierenden Umwelt ausreichten, um das Lernvermögen, aber auch die Abrufbarkeit von Gedächtnisinhalten in Mäusen wieder herzustellen. Selbst wenn bereits 25 % der Vorderhirnneurone abgestorben waren [9]. Andere Arbeiten konnten zeigen, dass sich eine stimulierende Umwelt auch positiv auf andere Aspekte der Alzheimer Erkrankung wie die amyloide Pathologie auswirkt [11].

Können wir also Alzheimer durch (Hirn)Jogging heilen?

Tatsächlich vermindern bestimmte Tätigkeiten, wie z. B. das Tanzen offenbar die Wahrscheinlichkeit an Alzheimer zu erkranken. Allerdings können tierexperimentelle Daten nicht leichtfertig auf den Menschen übertragen werden und eine stimulierende Umwelt kann mit Sicherheit keine alleinige Therapie für Alzheimer Patienten sein. Unsere Annahme war daher, dass ein Verständnis der Prozesse, die durch eine stimulierende Umwelt in Nervenzellen induziert werden, exzellente therapeutische Ansatzpunkte für die Entwicklung von Medikamente bieten würde. Frühere Untersuchungen konnten belegen, dass eine stimulierende Umwelt die Zahl der Nervenzellen im erwachsenen Gehirn erhöht, d. h. Neurogenese verstärkt und zudem auch die Verknüpfung der Nervenzellen untereinander fördert. Dieses korrelierte stets mit der Aufregulation bestimmter Gene, die für synaptische Plastizität wichtig sind.

Gibt es also einen Mechanismus, der in Antwort auf eine stimulierende Umwelt genetische Programme anschaltet, welche die Gedächtnisleistung verbessern?
Wir glauben, dass epigenetische Genregulation ein solcher Mechanismus ist.

Epigenetik ist klassisch definiert als eine Veränderung der Genexpression, welche nicht durch Abänderung der Basenabfolge der DNA erklärt werden kann und auf die nächste Generation vererbbar ist. Die wichtigsten epigenetischen Mechanismen sind dabei die Modifikationen von Histonen durch Acetylierung, Methylierung, Ubiquitinierung etc. und die Methylierung von DNA . Interessanterweise konnten wir beobachten, dass sowohl Lernprozesse als auch eine stimulierende Umwelt zu einer gezielten Veränderung der Histon-Acetylierung in Nervenzellen führen. Und zwar genau in den Hirngebieten, die für Lernen und Gedächtnis wichtig sind.

Histon-Acetylierung führt in der Regel zu einer verstärkten Expression von Genen. Dabei fügen Histon-Acetyltransferasen (HAT) Acetylgruppen an die Histone an, während die Histon-Deacetylasen (HDAC) diese wieder abspalten. HDAC-Proteine sind für eine andere Indikation, nämlich bestimmte Formen von Krebs, bereits seit längerem im Fokus der Forschung und einige Inhibitoren von HDACs werden bereits in der Klinik verwendet. Da erhöhte Histon-Acetylierung mit guten kognitiven Eigenschaften korreliert, darf vermutet werden, dass die Gabe von HDAC-Inhibitoren evtl. Lernen verbessert. In diesem Fall hat sich die Hypothese tatsächlich bestätigt. Arbeiten von Kollegen und unserem Labor konnten zeigen, dass HDAC-Inhibitoren verschiedenste Formen von Lernen verbessern [12, 9, 13, 14].

Auch im Tiermodell für neurodegenerative Erkrankungen zeigten HDAC-Inhibitoren einen positiven Effekt. So konnten wird beobachten, dass HDAC-Inhibitoren Lernen und Gedächtnis im p25-Modell wieder herstellen [9]. Gleiches konnte in Tiermodellen für Rubinstein- Taybi Syndrom, Chorea Huntington, amylotrophe laterale Sklerose und Friedreich-Ataxia gezeigt werden [15, 16, 17, 18, 19].

Natürlich stellt sich die Frage, ob ein Medikament symptomatisch wirkt oder ob es ursächlich in die Pathogenese eingreift. Diesbezüglich mehren sich experimentellen Hinweise, dass eine Deregulation von epigenetischen Mechanismen in die Pathogenese von neurodegenerativen aber auch neuropsychiatrischen Störungen wie der Depression, Schizophrenie, Suchtverhalten und Angststörungen involviert sind. In diesem Fall würden epigenetische Therapieansätze nicht nur neuroprotektiv sonder auch neuroregenerativ wirken. Euphorie ist aber dennoch nicht angebracht, denn schon zu oft wurden neue Wundermittel gegen Alzheimer gefunden.

Die Untersuchung epigenetischer Mechanismen ist dennoch extrem vielversprechend und insbesondere die Funktion von Histon-Modifikationen, HATs und HDACs in Nervenzellen ist kaum untersucht. Wenn man sich vor Augen hält, dass die Epigenetik insgesamt ein sehr junges Forschungsgebiet ist, es aber bereits mehrere Substanzen aus der epigenetischen Grundlagenforschung in klinische Anwendung geschafft haben, bleibt dennoch berechtigte Hoffung, dass auch in den Neurowissenschaften eine solche Entwicklung bevorsteht (Abb. 4).

Literatur beim Autor

Fotos: © Dr. Andre Fischer