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Nobelpreis für Medizin 2012

Von weißen Fröschen und Genen im Heuhaufen

von Prof. Dr. Paul G. Layer

Der diesjährige Nobelpreis für Medizin wurde je zur Hälfte dem Engländer John B. Gurdon und dem Japaner Shinya Yamanaka für ihre Entdeckung zugesprochen, dass ausgereifte Zellen so reprogrammiert werden können, dass sie wieder pluripotent sind. Im Falle des Japaners hatte man den Preis in absehbarer Zeit erwartet, für den Engländer war es eine unerwartete späte, aber sehr verdiente Würdigung seiner bahnbrechenden Forschungen in den 60er-Jahren.

Aus Sicht eines Entwicklungsbiologen würdigt dieser Preis auch die Fortschritte der gesamten Entwicklungsbiologie über mehr als ein Jahrhundert hinweg, die zur Stammzellbiologie und ihren medizinischen Anwendungen geführt hat. Mögen auch viele der Hoffnungen überzogen sein, so sind wir doch heute an einem Punkt in der regenerativen Medizin angelangt, wo man neue Therapie formen mithilfe von Stammzellen erwarten darf.
Weil jede Geschichte eine Vorgeschichte hat, soll hier der lange Forschungsweg hin zu diesem Preis kurz umrissen werden. Auch Nichtbiologen haben schon gehört, dass das gesamte genetische Material (das Genom), wie es bei der Befruchtung „zusammengemischt“ wird, sich in jeder unserer Körperzellen in gleicher Weise wiederfindet. Wenn die genetische Information aber vollkommen in jedem Zellkern enthalten ist, so stellt sich die Frage, wie es denn zur Bildung verschiedener Zelltypen wie Muskel- oder Nervenzellen kommen kann. Warum entwickelt sich nicht aus jeder Zelle, wenn sie doch das gesamte Informationsmaterial enthält, nicht immer ein ganzer Organismus? Dies sind Fragen, welche die Embryologen und Genetiker das ganze 20. Jahrhundert über beschäftigt haben.
Fangen wir mit Hans Driesch um die Jahrhundertwende an. Er hat das Vierzellstadium des Seeigels in seine einzelnen vier Zellen zerlegt und hoffte, dass er nun aus den einzelnen Zellen jeweils nur Teile der Larve züchten könne. Was er beobachtete, war jedoch das Gegenteil von dem, was – entsprechend einem Postulat von August Weismann, der grauen Eminenz der Embryologen – alle Welt damals erwartet hatte: Aus den vier Zellen waren nämlich vier ganze Larven hervorgegangen (Abb. 1). Sie waren zwar etwas kleiner, aber ansonsten voll lebensfähig. Driesch hatte somit entdeckt, dass alle Zellen noch die notwendige Information enthielten, um ein ganzes Tier zu machen: „Die Potenz einer Zelle ist größer als ihr tatsächliches Schicksal!“ Dies war, wenn wir heute zurückblicken, die Geburtsstunde der Stammzellbiologie und der regenerativen Medizin. Also hätte auch Hans Driesch den diesjährigen Nobelpreis verdient; aber dieser wird ja bekanntlich nur an lebende Wissenschaftler vergeben.

Dass mit fortschreitender Entwicklung von der befruchteten Eizelle hin zum Embryo die Fähigkeit, ganze Tiere zu bilden (wir nennen dies Totipotenz), stark abnahm, hatte Driesch auch schon erkannt. Irgendetwas musste in den frühembryonalen Zellen neben den Zellkernen (mit ihrem genetischen Material) noch enthalten sein, was zu ihrer Toti- bzw. Pluripotenz beiträgt (pluripotent nennen wir Stammzellen, aus denen noch alle Zelltypen hergestellt werden können). Hans Spemann hat diese Fragen wesentlich vorangebracht und dafür1935 den Nobelpreis erhalten. Er hat schon damals die Technik des Kerntransfers („nuclear transfer“) vorgeschlagen, also die Idee, den Zellkern einer ausdifferenzierten Zelle zu isolieren, gleichzeitig eine Eizelle zu entkernen und dann den isolierten (adulten) Zellkern in das entkernte Ei zu injizieren. Wird sich daraus dann ein ganzer neuer Organismus entwickeln lassen (was wir heute als Klonieren bezeichnen)? Genau diese Technik wurde in den frühen Fünfzigerjahren von King und Briggs entwickelt. Und auf deren Grundlagen hat John Gurdon dann diese höchst diffizilen Verfahren so weit optimiert, dass er am südafrikanischen Krallenfrosch Xenopus laevis die Klonierung eines Frosches de facto durchführen konnte. Einfach war dies nicht; Gurdon musste sich gewaltige Umwege einfallen lassen, um sein Ziel zu erreichen. Er hat zunächst Hautzellen eines erwachsenen Frosches, und zwar eines Albino-Frosches, kultiviert, um dann deren Zellkerne zu isolieren. Diese hat er anschließend in entkernte Eizellen eines Wildtyp-Frosches eingebracht. Wenn sich überhaupt etwas entwickelte, so waren dies höchstens frühe Stadien, erwachsene Frösche konnte er so nicht züchten. Sein Trick war nun, dass er aus den erhaltenen frühen Stadien wieder Zellkerne isolierte und erneut in entkernte Eizellen eingebracht hat. Diese Prozedur hat er mehrmals wiederholt, wobei er in jeder Runde jeweils weiterentwickelte Froschlarven und schließlich sogar Frösche erhalten konnte (Abb. 2). Sie waren alle weiß, stammten also von dem genetischen Material aus den Zellkernen der Hautzellen des ursprünglichen Albino-Frosches ab. Mit diesem Experiment aus dem Jahre 1975 wurde somit gezeigt, dass der Zellkern einer ausdifferenzierten (erwachsenen) Zelle noch die ganze genetische Information enthält, die zur Bildung eines ganzen Tieres notwendig ist. Dies war ein Meilenstein in der Stammzellbiologie und gleichzeitig war es die erste Klonierung eines Wirbel tieres, was schließlich 1997 zum Schaf Dolly, also der Klonierung eines großen Säugetieres durch Ian Wilmut geführt hat.

Die Stammzellbiologie, die von Hans Driesch mit der Erkenntnis der Totipotenz begonnen hatte, nahm in den 90er-Jahren gewaltig an Fahrt auf. Man stürzte sich auf die so genannten embryonalen Stammzellen aus der Maus, um aus ihnen möglichst alle Zelltypen und Gewebe zu züchten. Was will man aber mit Mauszellen, wenn man Menschen heilen will? Dies brachte Probleme: Wo soll man die menschlichen Stammzellen hernehmen? Soll man Eizellen von bettelarmen Frauen in Südamerika aufkaufen (sie im wahrsten Sinne „ausbeuten“), um sie künstlich zu diesem Zweck zu befruchten? Darf man Zellen aus abgetriebenen Föten dafür nutzen? Also das ethische Dilemma, über das gerade bei uns in Deutschland fast unendlich diskutiert wurde. Deshalb versuchten sich viele Stammzellbiologen an so genannten adulten Stammzellen, also Zellen, die man aus einem erwachsenen Organismus entnimmt: ihre Vermehrung ist meist schwierig und irgendwie muss man sie auch wieder pluripotent machen. Mit dem „irgendwie“ hat sich nun Shinya Yamanaka beschäftigt: Wie kann man adulte Zellen in einen „frühembryonalen Zustand“ zurückversetzen? Was bedeutet „Reprogrammierung“? Schaut man hinter die Kulissen, so muss man sagen, dass es sich hier fast um mittelalterliche Alchemie bzw. die Suche nach der Nadel im Heuhaufen gehandelt hat. Jedenfalls ist es Herrn Yamanaka gelungen, vier Gene zu identifizieren (Sox2, Oct4, c-Myc, Klf4) und sie in ausdifferenzierte Zellen einzuschleusen, um sie so in den gewünschten pluripotenten Zustand zurückzuführen (Abb. 3). Sie werden als induced pluri potent stem cells bezeichnet, abgekürzt iPSCs. Damit hat er im Prinzip die Möglichkeit eröffnet, aus vom Patienten entnommenen Zellen wieder pluripotente Zellen herzustellen, diese dann in der Zellkultur stark zu vermehren und daraus gewünschte Gewebe zu züchten. Sofern sich die durchaus noch vorhandenen technischen Probleme lösen ließen, wäre dies ein Weg, um defekte Organe reparieren zu können (Stichwort Tissue Engineering).

Brian Kobilka

Geb. 1955 in Little Falls, MN, USA, promovierte 1981 an der Yale University School of Medicine. Es folgten eine internististische Ausbildung am Barnes
Hospital der Washington University in St. Louis und ein Postdoc-Aufenthalt an der Duke University. Er ist Professor für Medizin und Professor für Molekulare and Zelluläre Physiologie an der Stanford University School of Medicine, CA, USA.

Robert J. Lefkowitz

Geb. 1943 in New York City, studierte Chemie und Medizin an der Columbia University in New York, wo er 1966 promovierte. Anschließend forschte er an den Gesundheitsinstituten der USA (NIH) und am Massachusetts General Hospital in Boston. Seit 1977 ist er Professor für Medizin und Biochemie am Duke University Medical Center in Durham, NC, USA, und forscht auch am Howard Hughes Medical Institute.

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