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IT Future of Medicine – die Zukunft personalisierter Medizin

Der virtuelle Patient

von Prof. Dr. Hans Lehrach, Dr. Ralf Sudbrak, Dr. Valeria Zazzu, Dr. Babette Regierer

Bahnbrechende neue Entwicklungen in den Diagnostikmethoden ermöglichen heute eine sehr genaue Erfassung des Gesundheitszustands eines Patienten und seiner Krankheiten. Aber wie können diese Infor mationen für den einzelnen Patienten effizient genutzt werden? Dieser Frage hat sich die europäische Initiative „IT Future of Medicine“ gestellt, um mit der Entwicklung eines „virtuellen Patienten“ die Integration des Wissens zu ermöglichen und neue Wege für Therapie- und Präventionsansätze aufzuzeigen.

Molekulare Diagnostik kommt in die Klinik

Die weltumspannende Initiative zur Sequenzierung des menschlichen Genoms mit der Veröffentlichung des ersten Resultats 2001 war ein elementarer Durchbruch und hatte einen enormen Einfluss auf die Molekularbiologie und das gesamte Gebiet der Lebenswissenschaften. Da das zentrale Dogma der Biologie besagt, dass die biologische Information in der DNA gespeichert ist, über die RNA die Struktur der Proteine festgelegt wird und über die Menge und Aktivität der Proteine wiederum die Metabolite beeinflusst werden, ist die Kenntnis des Genoms der Ausgangspunkt für unser Wissen zur Entwicklung eines Organismus oder die Entstehung von Krankheiten.
Die rasante Entwicklung innovativer Technologien in der Molekularbiologie und deren Anwendung in der Medizin führten zu einem Paradigmenwechsel und öffnete den Weg für eine neuartige Medizin. Mit den neuen Methoden hat sich auch der gesamte Bereich der humanen Diagnostik grundlegend verändert. Das Spektrum diagnostischer Methoden, das uns heute zur Verfügung steht, übersteigt bei Weitem das, was noch vor ein paar Jahren möglich war.
Die molekularen Analysemethoden, insbesondere die „omics“-Technologien, sind dementsprechend in den letzten 10 Jahren daraufhin weiterentwickelt worden, die Gesamtheit der vorhandenen Moleküle in Organellen, Zellen, Geweben und Organen zu erfassen, um eine Gesamtsicht auf ein biologisches System zu erhalten.
Eine Weiterentwicklung der „omics“-Technologien zielt neben der Optimierung von Präzision, Durchsatz, Parallelisierung von Prozessen, Geschwindigkeit, Miniaturisierung- und der Reduzierung der Probenmenge, die für eine Analyse benötigt wird, auch auf eine Reduzierung der Kosten pro Probe, um einen Routineeinsatz in der Klinik zu ermöglichen.
Mit dem zunehmenden Wissen zu der Funktionalität von lebenden Systemen wird es weiterhin von Bedeutung sein, auch Auskunft über die Interaktionen z.B. zwischen Proteinen, den Glykosylierungs- und Phosphorylierungsstatus sowie die Struktur der Proteine Aufschluss zu erhalten. Eine große Dynamik sieht man ebenfalls in den bildgebenden Verfahren, die uns immer präzisere Vorstellungen davon vermitteln, was im Körper eines Patienten vorgeht. Die Integration von molekularen Methoden mit Imagingtechnologien und Sensorik wird es uns in Zukunft ermöglichen, Einblicke dahingehend zu erlangen, welche Moleküle in welcher Menge sich wo befinden, möglicherweise wird man sogar die Dynamik der Moleküle im System sichtbar machen können.

Sequenziertechnologien in der dritten Generation

Kürzlich rückte mit der Entwicklung der dritten Generation an Sequenziertechnologien das Ziel in greifbare Nähe, ein menschliches Genom für 1.000 € zu sequenzieren. Damit wird es nun vorstellbar, dass zukünftig das Genom eines jeden Patienten als Routineanalytik in das Spektrum der klinischen Diagnostik aufgenommen wird. Mit der Sequenzierung des individuellen Genoms können strukturelle Variationen, Mutationen und genetische Variabilität sowie Modifikationen und epigenetische Besonderheiten bestimmt werden, hinzu kommen umfassende Exom- und Transkriptomanalysen, um die Auswirkungen von Mutationen auf den Phänotyp feststellen zu können. Gerade auch bei Krebserkrankungen wird die Sequenzierung des Tumorgewebes zentraler Ausgangspunkt für Therapieentscheidungen sein. Da man inzwischen weiß, dass nicht nur jeder Patient, sondern auch jeder Tumor anders ist, kann durch die Sequenzierung festgestellt werden, welche Mutationen das Tumorwachstum bedingen. Auf Basis dieser Informationen wird ein Arzt in Zukunft dann wesentlich genauer die Therapieansätze auswählen können.
Ein bislang limitierender Faktor für den Einsatz der Genom- und Transkriptomanalyse in der klinischen Routine ist die schnelle Erfassung und Auswertung der Daten. Die mathematische Analyse benötigt derzeit länger als der eigentliche Sequenziervorgang und es braucht immer noch die Arbeit eines Bioinformatikers, um die Daten zuverlässig zu annotieren und weitere Auswertungen zu machen. Um diesen Engpass zu beseitigen, gibt es großen Bedarf insbesondere an Automatisierungslösungen, aber auch eine Beschleunigung der notwendigen Rechenprozesse durch neue Computerhard- und software muss erreicht werden, um eine Genomanalyse unmittelbar am Krankenbett oder noch während einer Operation durchführen zu können.

Systemmedizin – ein Paradigmenwechsel in der personalisierten Medizin

Die Systembiologie ist eine neue Fachdisziplin innerhalb der Lebenswissenschaften. Sie erarbeitet Werkzeuge, mit denen die Komplexität von biologischen Systemen erfasst und in völlig neuer Weise verstanden werden kann. In der Systembiologie werden Methoden und Werkzeuge für die mathematische Analyse, Integration und Interpretation biologischer Daten entwickelt und mathematische Modelle erstellt, die eine Simulation und Visualisierung der biologischen Prozesse erlauben.
Zelluläre Interaktionsnetzwerke, die ein zentrales Element zum Verständnis von biologischen Systemen sind, können hervorragend mithilfe von Modellansätzen dargestellt und beschrieben werden [1,2,3]. Insbesondere bei Krebs und Tumorentwicklung kommt den Signalwegen eine zentrale Rolle zu; bahnbrechend für ein grundlegendes Verständnis der Komponenten und ihrer Interaktion war die Publikation von Hanahan und Weinberg 2000 [4] mit einem Update veröffentlicht 2011 [5]. Die Methoden der Systembiologie werden seit mehr als zehn Jahren systematisch entwickelt, bedürfen jedoch weiterer umfangreicher Entwicklungen, um die hochkomplexen Prozesse eines lebenden Systems (Zelle, Gewebe oder Organ) ausreichend zu beschreiben. Weitere Herausforderungen bestehen darin, heterogene Daten in einem Modell zusammenzuführen und zu integrieren; dies gilt z.B. für die Integration von genomischen Daten mit Daten anderer Ebenen biologischer Information wie Protein- und Metabolitdaten. Weitere Daten werden in Zukunft ebenfalls Berücksichtigung finden müssen; z.B. zeigen neue Publikationen einen großen Einfluss von Darmbakterien auf den Gesundheitszustand eines Menschen [6,7].
Die stetig sinkenden Preise für Sequenzierung ermöglichen nun die Analyse der Darmbakterien-Population eines Menschen (Microbiom) auf DNA-Ebene. Es ist zu erwarten, dass die Microbiomanalyse auch zu einem Standardverfahren in der Diagnostik wird. Zu den Informationen, die bisher ebenfalls noch schwer zu erfassen und zu integrieren sind, zählen Lifestyle- und Umweltdaten. Für die Erstellung eines umfassenden und individuellen Bildes zu einem Patienten werden jedoch diese Zusatzinformationen auch dahingehend sehr wichtig sein, um eine adäquate und direkt auf den individuellen Patienten zugeschnittene Therapie-, aber insbesondere auch eine Präventionsstrategie zu entwickeln.

Modellierung in der klinischen Anwendung

Die mathematischen Modelle, die in der Systembiologie entwickelt werden, unterstützen die Integration und Analyse der stetigwachsenden Datenmengen und kombinieren diese mit dem vorhandenen Wissen, um eine intelligente Interpretation der Daten zu ermöglichen. Die Systembiologie repräsentiert eine Komplementierung der aktuellen „reduktionistischen“ Methode, da der Systemansatz auch die Dynamik und die nichtlineare Verhaltensweise der molekularen Netzwerke einschließt. Voraussetzung für einen systembiologischen Ansatz ist die Kenntnis aller relevanten Komponenten, wie diese das Verhalten des gegebenen biologischen Systems beeinflussen, wie sie interagieren und wie sich ihr Verhalten in Raum und Zeit darstellt [8]. Systembiologische Modellierungsansätze unterstützen dabei, die Funktion und das Verhalten dieser hochkomplexen biologischen Systeme zu verstehen, und sind gleichzeitig Instrumente, um Vorher sagen für Parameter oder Situationen zu treffen, die mit den derzeit vorhandenen analytischen Methoden nicht messbar sind. Das PyBios-Modell, das am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik entwickelt worden ist, arbeitet auf Basis der Signaltransduktionswege von Krebs [4,5] und nutzt Monte-Carlo-Simulationen, um das Zusammenwirken der Komponenten zu analysieren und den Einfluss von Mutationen auf das System festzustellen [9]. In diesem Kontext werden Modellierungsansätze in der Zukunft die Ärzte optimal dabei unterstützen können, unterschiedlichste Patientendaten zu integrieren und mithilfe der Simulation über Modelle Diagnose und Therapie individuell auf den Patienten ausrichten zu können.

Die Revolution der Medizin durch „IT Future of Medicine“

Die neue Forschungsinitiative „IT Future of Medicine“ (ITFoM) setzt auf diesen bahnbrechenden neuen Entwicklungen in den Lebenswissenschaften auf, um eine bessere medizinische Versorgung, basierend auf den individuellen Patienteninformationen, zu ermöglichen. Das Ziel der „ITFoM“- Initiative ist die Entwicklung eines Patientenmodells, das verschiedenste Informationsebenen – genomische, physiologische, anatomische und später auch Lifestyle- und Umweltinformationen – eines individuellen Patienten zu integrieren, um Kliniker in ihrer Entscheidungsfindung für Therapie- und Präventionsstrategien für jeden einzelnen Patienten zu unterstützen. ITFoM (www.itfom.eu) ist ein Flagship- Pilotprojekt, das durch das FET-Programm (Future and Emerging Technologies) der Europäischen Kommission ins Leben gerufen worden ist. Dieses Pilotprojekt vereint Experten in Europa und darüber hinaus, um sich der Herausforderung zu stellen, zukünftig datengestützte personalisierte Medizin durch den „virtuellen Patienten“ zu ermöglichen [10]. Partner in der ITFoM-Initiative sind mehr als 160 Forschungseinrichtungen und Unternehmen aus fast 40 Ländern Europas und anderen Partnerländern. Die Systembiologie bietet die Methoden und Instrumente zur Integration und Analyse biologischer Daten, die in das Modell des „virtuellen Patienten“ gegeben werden; auf Basis des vorhandenen Wissens können z.B. verschiedene Therapieansätze simuliert und Vorhersagen über die Wirksamkeit bestimmter Medikamente für jeden einzelnen Patienten getroffen werden.

Der „virtuelle Patient” ermöglicht individualisierte Medizin

Aus Pharmakogenomik-Studien ging deutlich hervor, dass Blockbuster-Medikamente („one drug fits all“) oft nur eine sehr eingeschränkte Wirksamkeit bei verschiedenen Patientengruppen zeigen. Für Krebsmedikamente gibt es beispielsweise eine sehr hohe Zahl (70 % – 100 %) von Non-Respondern, sodass für die meisten Krebspatienten eine Behandlung lediglich zu schweren Nebenwirkungen führte, ohne irgendeinen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf selbst zu haben [11]. Der „virtuelle Patient“ wird dabei helfen, eine optimierte Behandlung für die Patienten zu entwickeln; als Grundlage des Modells dienen das individuelle Genom sowie alle weiteren Informationen, die aus der molekularen, physiologischen und anatomischen Analytik gewonnen werden können. Um den „virtuellen Patienten“ zu entwickeln und in die Klinik zu bringen, ist nicht nur eine Weiterentwicklung der analytischen Technologien notwendig, es müssen auch auf der Seite der Datenverarbeitung elementare Voraussetzungen geschaffen werden, um die großen Mengen an heterogener und komplexer Information verarbeiten, speichern und prozessieren zu können. Deshalb führt das ITFoM-Konsortium Experten aus der medizinischen Praxis, aus der Technologieentwicklung und aus den Kommunikations- und Informationstechnologien zusammen, um sich gemeinsam der großen Herausforderung zu stellen. Langfristig wird der Ansatz des „virtuellen Patienten“ nicht nur präzise personalisierte Medizin ermöglichen, sondern auch zur gezielten Medikamentenentwicklung beitragen und ein Konzept bieten, mit dem ein effizientes System zur Krankheitsprävention aufgebaut werden kann.

Literatur
[1] Noble, D. (2006) Oxford University Press. pp.176.
[2] Bader, S. et al. (2008) FEBS Lett. 582(8), 1220-1224.
[3] Klipp, E. (2009) FEBS Lett. 583(24), 4013-4018.
[4] Hanahan, D. & Weinberg, R.A. (2000) Cell 100(1), 57-70.
[5] Hanahan, D. & Weinberg, R.A. (2011) Cell 144(5), 646-674.
[6] Arumugam, M. et al. (2011) Nature 473(7346), 174-180.
[7] Turnbaugh, P.J. et al. (2009) Nature 457(7228), 480-484.
[8] Ahn, Avv. C. et al. (2006) PLoS Med. 3(6), e208.
[9] Wierling, C. et al. (2012) Mutat. Res. 746(2), 163-70.
[10] Lehrach, H. et al. (2011) Science Direct, Procedia Computer Science 7, 26-29.
[11] Lazarou, J. et al. (1998) JAMA 279(15), 1200-1205.

Foto: © Dr. Babette Regierer