Stammzellen als Ursprung für Brustkrebs

von Susanne Frasch

Stammzellen können von anderen Zellen aufgrund verschiedener Stammzellcharakteristika unterschieden werden. Das erste Kennzeichen ist deren Fähigkeit, sich selbst zu erneuern, d.h. sie können sich teilen und trotzdem den undifferenzierten Zustand beibehalten. In einer sehr strikten Definition spricht man Stammzellen uneingeschränkte Differenzierungsmöglichkeiten zu, sodass sie sich in jeden reifen Zelltyp differenzieren können.

Die befruchtete Eizelle ist totipotent. Das bedeutet, dass sie in der Lage ist, alle embryonalen und extraembry-onalen Zelltypen hervorzubringen. Pluripotente Stammzellen sind Abkömmlinge der totipotenten Zellen und können zu Zellen aller drei Keimbahnen differenzieren.
Progenitorzellen werden als multipotent oder unipotent beschrieben. Dabei produzieren multipotente Stammzellen Zellen einer Gewebefamilie, z.B. produziert die hämatopoietische Stammzelle rote und weiße Blutzellen, Blutplättchen etc., wohingegen eine unipotente Zelle nur einen einzigen Zelltyp hervorbringen kann. Embryonale Stammzellen, die vom Stadium der Blastozyste abstammen, sind pluripotent und können sich demnach zu jedem Zelltyp des ausgewachsenen Organismus entwickeln.
In vitro benötigen die Zellen spezifische Faktoren, um pluripotent zu bleiben.
Adulte Stammzellen können im gesamten Organismus von Kindern und Erwachsenen gefunden werden. Sie sind undifferenziert und dienen dazu, abgestorbene Zellen zu ersetzen und defektes Gewebe zu regenerieren. Während der gesamten Lebenszeit eines Organismus können sie sich selbst erneuern und differenzierte Zelllinien generieren.
Stammzellen teilen sich auf zwei verschiedene Arten. Der Stammzellpool kann durch symmetrische Zellteilung erweitert werden. Dabei entstehen zwei identische Tochterzellen mit den Eigenschaften einer Stammzelle. Am häufigsten teilen sich die Stammzellen allerdings asymmetrisch. Dabei behält eine Tochterzelle die Stammzell-charakteristika, während die andere Tochterzelle zu einer sogenannten Progenitorzelle wird. Deren Fähigkeit sich selbst zu erneuern, ist nun zeitlich begrenzt, aber sie besitzt ein größeres Proliferationspotenzial als Stammzellen und kann letztendlich verschiedene Tochterzellen hervorbringen. Bis jetzt ist nicht geklärt, welche in- oder außerhalb der Zelle vorhandenen Signale diese unterschiedliche Zellteilung bewirken. Signale, die die symmetrische oder die asymmetrische Zellteilung auslösen, werden derzeit intensiv erforscht.
Stammzellen als Ursprung für Brustkrebs
Es ist bekannt, dass b-Catenin bei verschiedenen Krebsarten des Menschen eine wichtige pathogenetische Rolle spielt. b-Catenin hat einen gewissen Einfluss bei der Brustdrüsenentwicklung und der Entstehung von Brustkrebs.
Wie hängt jetzt die Rolle, die das Protein b-Catenin bei der Entwicklung der Brust spielt, mit seiner Fähigkeit Brustkrebs auszulösen zusammen? Es fiel auf, dass -b-Catenin Tumore in Organen hervorruft, in denen es eine Rolle in der Stamm- oder Progenitorzellerneuerung spielt. Epidemiologische Daten von Überlebenden der Atombombenabwürfe haben gezeigt, dass Brustkrebs mit einer langen Latenzzeit auftritt. Dies lässt vermuten, dass die Tumore von Mutationen in den langlebigen Stamm-/Progenitorzellen ausgehen.
Stamm-/Progenitorzellen teilen sich unregelmäßig und exprimieren Multi-drug resistance transporter wie z.B. das Breast Cancer Related Protein (BCRP-1), die -unterschiedliche Substanzen (z.B. Chemotherapeutika) aus der Zelle ausschleusen können. Durch ihr langes -Leben ist die Wahrscheinlichkeit für Stammzellen höher, Mutationen zu erleiden. Jüngste Daten haben gezeigt, dass Brustkrebs beim Menschen durch Krebsstammzellen (CSCs) ausgelöst werden kann, die CD44 exprimieren, ein bekanntes Zielgen von b-Catenin. Eine Studie hat gezeigt, dass weniger als 1?% der Brustkrebszellen beim Menschen in der Lage ist, erneut Tumore auszulösen, wenn sie in das geklärte Fettgewebe der Brust von Mäusen transplantiert werden. Diese Zellen generieren dann -Tumore, die das ganze Zellspektrum des Originaltumors enthalten. Damit wurde gezeigt, dass sie die klassischen Stammzellcharakteristika, wie die Fähigkeit zur Selbst-erneuerung und Differenzierung, besitzen.
Es wurde außerdem die Hypothese aufgestellt, dass die Deregulation von -b-Catenin zu einer Anhäufung von Stamm-/Progenitorzellen in Brustkrebs führt. Die Identifizierung von Zellarten, die als Antwort auf b-Catenin-Signaltransduktion die Fähigkeit zur Selbsterneu-erung erwerben, wird es ermöglichen zu verstehen, wodurch Zellen zu Krebsstammzellen werden.
Das gegenwärtige Modell der Stammzellen der Brust basiert auf der Untersuchung klonierter Tumore. Davon ausgehend wird angenommen, dass es drei verschiedene Progenitorzellarten in der Brust gibt, wovon eine für die Entwicklung der Milchgänge, eine andere für die Alveoli verantwortlich und die dritte bipotent ist.
Es wurde beschrieben, dass Stammzellpopulationen der Brustdrüse in der Lage sind, wieder vollständige Brustdrüsen auszubilden. Dazu wurde eine einzelne Zelle in das geklärte Fettgewebe (= Brustgewebe, dem zuvor die eigene Brustdrüse entfernt worden ist) eines Empfängers transplantiert. Diese Stammzellen exprimieren CD24 und große Mengen von CD49f Integrin und können durch FACS für diese Marker identifiziert werden. Es wurde weiterhin beschrieben, dass Progenitorpopulationen das Stammzellantigen (SCA-1) exprimieren und in einer Verdünnung von ~ 100 Zellen wieder eine Brustdrüse ausbilden können. Stamm- und Progenitorzellen enthalten außerdem „multidrug resistance channels” wie z.B. BCRP-1, die es ihnen ermöglichen z.B. Hoechst 33342 Farbstoff aus den Zellen auszuschleusen. Bei der FACS-Analyse sondern sich diese Zellen als eine Extra-Population (side-population) ab und können somit isoliert werden.
Dafür werden alle kontaminierenden Zellpopulationen eliminiert und die anderen Zellen anschließend mit verschiedenen Oberflächenmarkern angefärbt, die dann eine Sortierung mittels FACS in Stammzell-positive und -negative Frak-tionen ermöglichen.
Es wird angenommen, dass es sich bei den CD24high/CD49flow-Zellen um Progenitorzellen (Abb. 1 Ma-CFC) handelt. Die funktionelle Analyse dieser Zellen hat gezeigt, dass sie nicht die Fähigkeit besitzen, wieder eine Brustdrüse auszubilden, wenn sie in gesäubertes Fettgewebe transplantiert werden. In vitro haben sie allerdings die Fähigkeit, Kolonien auszubilden. Im Gegensatz dazu exprimieren CD24med/CD49fhigh Subpopulationen (Abb. 1 MRU) die für Basalzellen typischen Keratine K5/K14 und besitzen nur eine geringe Fähigkeit Kolonien zu formen. Trotzdem sind sie in Zellpopulationen angereichert, die eine komplette Brustdrüse, von einer einzelnen Zelle ausgehend, regenerieren können. Die Frequenz ist hierbei allerdings sehr gering (6/102 Transplanta-tionen). Es wird deshalb davon ausgegangen, dass diese Zellpopulation sowohl differenzierte Myoepithelzellen als auch Stammzellen enthält.