Augenheilkunde - Kurzsichtigkeitsforschung - Myopie

Ein Übersichtsartikel

von Prof. Dr. Frank Schaeffel

Prof. Dr. Frank Schaeffel,
Sektion für Neurobiologie des Auges
Forschungsinstitut für Augenheilkunde,
Eberhard-Karls-Universität Tübingen

Hermann von Helmholtz hat 1868 festgestellt, dass das Auges optisch mit so vielen Schwächen behaftet ist, dass er es seinem Optiker zurückgeben würde [1]. Die optische Qualität ist nicht perfekt, das stimmt. -Dennoch – sie ist normalerweise gut genug zum Erreichen des physikalisch Möglichen. An der Stelle des schärfsten Sehens in der Netzhaut, der Fovea, liefert die optische -Abbildung alles, was die Photorezeptoren auflösen können – mehr würde dem Normalsichtigen keine Verbesserung der Sehschärfe mehr bringen. Bei Tageslicht und kleiner Pupille ist die Abbildungsschärfe nur noch begrenzt durch die Welleneigenschaften des Lichts (Beugung). Dies erfordert eine sehr genaue Abstimmung von Brennweite und Augenlänge, auf etwa 0.1 mm. Da dies meistens erfolgreich ist – warum wird das Auge dann bei Kurzsichtigen mehr als einen Millimeter länger als nötig? Nichts spricht für Zufall. Die Frage ist nicht nur klinisch interessant, sondern auch neurobiologisch.

Genetik versus Umwelt

Kurzsichtige Eltern haben häufiger kurzsichtige Kinder (z.B. in der „Orinda-Studie“ in Kalifornien bei 14-Jährigen – keine Kurzsichtigkeit bei den Eltern: 6?% Kurzsichtigkeit, ein Elternteil kurzsichtig: 18%, beide Eltern kurzsichtig: 33?% [2]. Fehlsichtigkeiten von Zwillingen sind sehr ähnlich (ca. 90?% Übereinstimmung bei eineiigen Zwillingen, ca. 60?% bei zweieiigen [3]. Ein Einfluss der Gene auf die Entstehung von Kurzsichtigkeit ist deshalb unbestritten.
Aber wie kann man sich erklären, warum die Kurzsichtigkeit bei 8-jährigen Kindern innerhalb von 10 Jahren doppelt so häufig wurde, wie dies in Taiwan zwischen 1995 und 2005 geschah? Oder dass sich die Häufigkeit der Kurzsichtigkeit in den Städten Chinas in 30 Jahren verdreifacht hat [4]. Bis zu 90?% der Studenten tragen dort eine Brille oder Kontaklinsen. Genetische Änderungen können über so kurzen Zeiträumen ausgeschlossen werden. Kurzsichtigkeit scheint mit der Industrialisierung und Urbanisierung zusammen zu hängen.
Dazu müsste klar sein, was an der „Seherfahrung“ kritisch ist, der man in Städten, an der Universität oder in der Schule ausgesetzt ist. Bereits 652 vor Christus (Tang Dynastie) wurde in China vermutet, dass „zuviel Lesen bei schlechtem Licht“ für Kurzsichtigkeit verantwortlich sein könnte. An dieser Vermutung hat sich bis heute nicht viel geändert – nur: viele epidemiologische Studien, die den Zusammenhang der Kurzsichtigkeit von Kindern mit deren Lebensweise untersucht haben, zeigen dass Lesen und Computerarbeit zwar mit Kurzsichtigkeit zusammenhängt, aber nicht so direkt, wie man vielleicht erwarten würde. Der Faktor „Naharbeit“ erklärt nur einige Prozent der Wahrscheinlichkeit, kurzsichtig zu werden (Übersicht in: [4]). Es muss noch weitere Umwelteinflüsse geben. Würde man sie alle kennen, könnte man der Kurzsichtigkeit durch „geeignete“ Seherfahrung entgegen wirken.
Die Brille ist dabei zunächst nur ein kosmetisches Problem, aber mit zunehmender Kurzsichtigkeit erhöhen sich die Risiken von weiteren Komplikationen, wie Netzhautablösung, Netzhautdegeneration, grauer und grüner Star. Deshalb besteht dringender Bedarf an möglichen Strategien, die Entwicklung der Kurzsichtigkeit zu verhindern. Aber wie?

Experimentelle Arbeiten über die Entstehung von Kurzsichtigkeit

Nachdem man lange Zeit ausschließlich aus Beobachtungen am Menschen etwas über die Kurzsichtigkeit lernen konnte, beschrieb der Nobelpreisträger Torsten Wiesel und sein Kollege Elio Raviola 1977 in „Nature“ [5], dass deren Affen kurzsichtig wurden, wenn die Netzhaut überhaupt kein Bild zur Verfügung stand. Ein Jahr später veröffentlichte Josh Wallman und Mitarbeiter in „Science“, dass junge Hühner in einer Woche extrem kurzsichtig gemacht werden konnten, wenn man ihnen ein Mattglas vor das Auge setzte. Im Jahr 1987 fanden wir, dass Hühner nicht nur kurz-, sondern auch weitsichtig gemacht werden konnten, wenn man ihnen Brillenlinsen aufsetzte (Abb. 1). Streulinsen („Negativlinsen“), die den Brennpunkt hinter die Netzhaut verlegten, bewirkten verstärk-tes Längenwachstum des Auges. Sammellinsen („Positivlinsen“), die die Schärfenebene vor die Netzhaut verlegten, unterdrückten das Längenwachstum des Auges. Kurzsichtigkeit konnte mit der Infrarot-Photoskiaskopie gemessen werden und die Änderungen in der Augenlänge wurden mit einem klinischen Ultraschallgerät nachgewiesen. Offensichtlich „suchte“ das Auge beim Wachsen aktiv die Ebene der besten Abbildungsschärfe.
Der Titel der Veröffentlichung dieser Experimente in „Vision Research“ 1988 hiess „Accommodation, refractive error and eye growth in chickens“, weil wir annahmen, dass die Hühner mit Streulinsen mehr, und mit Sammellinsen weniger akkommodierten. Die Akkommodation (die aktive Verformung der Linse, um in verschiedenen Entfernungen scharf zu stellen) wäre also ein sehr geeigneter Sensor zur Ansteuerung des Regelkreises für die Steuerung des Augenwachstums gewesen. Weitere Experimente zeigten aber, dass dieser Regelkreis die Akkommodation nicht benutzt, sondern sogar ignoriert. Wenn man die Akkommodation ausschaltet (z.B. durch Augentropfen; [6]), werden die Linsen immer noch ebenso gut kompensiert. Wenn man nur eine halbe Linse verwendet, ändert das Auge sein Längenwachstum nur in der Hälfte des Auges, in der die Schärfenebene verschoben wurde.
Weitere Experimente haben gezeigt, dass die Netzhaut, weitgehend ohne Einfluss des Gehirns, das projizierte Bild analysiert und die Ebene der besten Schärfe betsimmt. Dies geschieht lokal an jeder Stelle. Man kann sogar die induzierte Fehlsichtigkeit nur auf die Peripherie beschränken, wenn man den Hühnern Linsen aufsetzt, die in der Mitte ein Loch haben. In der Mitte wächst das Auge dann normal, in der Peripherie wird es kurz- oder weitsichtig und kompensiert dort die Wirkung der -Linse.

Zusammenfassend zeigen die Experimente beim Huhn, dass (1) Akkommodation bei der Feinsteuerung des Augenlängenwachstums weitgehend „ignoriert“ wird, (2) die Steuerung des Augenlängenwachstums lokal im Auge erfolgt, aufgrund lokaler Bildverarbeitung in der Netzhaut, (3) die Netzhaut stoffliche Signale generiert, die das Wachstum der Lederhaut (Sklera) steuern.

Kann man die Signale aus der Netzhaut mit Augentropfen beeinflussen, um die Entwicklung von Kurzsichtigkeit zu hemmen?

Bereits 1989 fanden Richard Stone und Mitarbeiter [7], dass der Gehalt an Dopamin in der Netzhaut des Huhns sinkt, wenn sich – als Folge des Tragens von Mattgläsern vor dem Auge – Kurzsichtigkeit entwickelt. Bei gleichzeitiger Gabe von Dopaminagonisten konnte die Entwicklung der Kurzsichtigkeit gehemmt werden. Zwei Jahre später fanden die gleichen Autoren [8], dass muskarinische Antagonisten (Atropin oder Pirenzepin), ebenfalls die Kurzsichtigkeit hemmten. Pirenzepin war besonders interessant, da es bereits als Mittel gegen Gastritis im klinischen Einsatz war, und die Nebenwirkungen bekannt waren. Pirenzepin durchlief immerhin die ersten beiden Phasen klinischer Testung an Kindern. Es erreichte eine maximal 50-%ige Hemmung der Kurzsichtigkeit [9]. Den Eingang in die kommerzielle Nutzung hat es dennoch bisher nicht gefunden, da die Studien Phase III an einer größeren Zahlen von Kindern noch ausstehen,. Hier sind von der FDA (Federal Drug Administration, USA) 5 Jahre gefordert. Dies stellt für die Entwickler ein gegenwärtig kaum lösbares finanzielles Problem dar.
Atropin wird dagegen in China und Taiwan bereits regelmäßig gegen Kurzsichtigkeit bei Kindern eingesetzt (ca. 35 % der kurzsichtigen Kinder werden damit behandelt; persönliche Mitteilung Frank Shih, Taiwan, 2008). Die Nebenwirkungen sind wohlbekannt: erweiterte Pupille mit Blendung und Verlust der Akkommodation, was eine Lesebrille auch bei Kindern erforderlich macht. Dennoch – Atropin ist derzeit die wirksamste bisher bekannte Substanz gegen Kurzsichtigkeit. In den ersten drei Monaten erreicht man sogar eine leichte Schrumpfung des Augapfels [10]. Danach bleibt die Wirkung etwa 2 Jahre lang erhalten, nimmt danach aber langsam ab. Leider zeigt das behandelte Auge nach Absetzen der Atropin-Behandlung sogar ein verstärktes Längenwachstum und es ist möglich, dass es die Werte von Kontrollaugen sogar wieder erreicht – wonach die Behandlung überflüssig gewesen wäre. Die endgültigen Daten hierzu liegen noch nicht vor. In unserem Labor wurde die Wirkung von Atropin auf das Augenwachstum bei Huhn und Maus untersucht (Abb. 3). Nur ein Auge erhielt einprozentige Atropinlösung als Augentropfen. Wie vom Menschen bekannt, führte dies zu einer völligen Blockade der Licht-reaktion der Pupille. Die Pupille des anderen Auges blieb jedoch weitgehend unbeeinträchtigt, was die Nutzung dieses Auges als Kontrolle möglich machte. Im Verlauf von zwei Wochen entwickelte das Atropin-behandelte Auge eine zunehmende Weitsichtigkeit, die auf eine Hemmung des Augenlängenwachstums zurückging.

Warum Experimente an Hühnern und Mäusen?

Hühner haben ausgezeichnete Optik, gute Sehschärfe und Akkommodation. Ihr Augenwachstum reagiert sehr empfindlich auf Defokusierung, und durch ihr schnelles Wachstum kann man die Wirkung von Linsen bereits nach einem Tag beobachten (siehe auch Abb. 1). Sehschärfe und Kontrastempfindlichkeit können einfach bestimmt werden, in dem man ein Huhn in die Mitte einer langsam rotierenden Trommel hält, die auf der Innen-seite mit einem vertikalen Streifenmuster bedeckt ist (Abb. 4). Die Hühner folgen diesem Streifenmuster durch Kopfdrehungen perfekt, sofern sie die Streifen sehen können. Damit kann die Kontrast- und Auflösungsschwelle ermittelt werden: junge Hühner können etwa 7 Streifen pro Sehwinkelgrad trennen, und Kontrastunterschiede von etwa 5?% erkennen. Damit sind Hühner ein ideales Modell, um die Steuerung des Augenwachstums durch Sehen zu untersuchen. Mäuse haben dagegen den Vorteil, dass sie Säugetiere sind und näher mit uns verwandt. Sie haben allerdings eine vergleichsweise schlechte Optik und die Sehschärfe beträgt nur etwa 1/100 der des Menschen (Auflösung etwa 0.5 Streifen/Grad).

Kann man die Erkenntnisse vom Huhn auf Primaten übertragen?

Es gab erstaunlich gute Übereinstimmung vieler der Ergebnisse, die am Huhn gefunden wurden: (1) 1995 wurde in Nature Medicine veröffentlicht, dass auch junge Affen Kurzsichtigkeit entwickeln, wenn sie Streulinsen tragen, und Weitsichtigkeit, wenn sie Sammellinsen tragen [11], (2) beim Tragen halber Linsen oder Mattgläser konnte man Kurzsichtigkeit nur in einer Hälfte des Auges erzeugen, wobei auch nur eine Hälfte des Auges vermehrt wächst [12], (3) die Entwicklung von Fehlsichtigkeit wird weitgehend unterdrückt, wenn man die Linsen nur für kurze Zeit (30 min) pro Tag abnimmt, (4) Atropin, Pirenzepin (muskarinische Antagonisten, siehe unten), sowie Dopaminagonisten hemmen die Entwicklung der Kurzsichtigkeit, ebenso wie beim Huhn.
Was macht beim Lesen kurzsichtig?
Es wurde früher oft vermutet, dass sich Augeninnendruck erhöht, wenn man lange Zeit in die Nähe scharfstellt („akkommodiert“). Diese Druckerhöhung könnte zu mechanischer Ausdehnung des Augapfels führen. Mess-ungen des Augeninnendrucks während der Akkommodation haben diese Hypothese aber nicht gestützt – der Innendruck nimmt nicht zu, sondern eher ab [13].
Nachdem nun bekannt ist, dass die Netzhaut selbst die Position der Schärfenebene ermittelt und das Augenlängenwachstum steuert, muss man sich fragen, was beim Lesen das Problem sein könnte. Gwiazda et al [14] stellten die Hypothese auf, dass zu geringe Akkommodation beim Lesen die Schärfenebene immer etwas hinter der Netzhaut verlagert, und dies die Netzhaut dazu anregen könnte, das Augenlängenwachstum zu stimulieren. Auch unsere eigenen Messungen haben gezeigt, dass Versuchspersonen etwas zu wenig akkommodieren („Unterakkommodation“ oder „lag of accommodation“). Setzt man den Versuchspersonen dagegen zusätzlich Positivlinsen vor das Auge, so nutzen sie diese Linse nicht, um die Akkommodation zu entspannen, sondern akkommodieren dann insgesamt sogar zu viel – die Schärfenebene liegt vor der Netzhaut, und man könnte hoffen, dass dies die Entwicklung der Kurzsichtigkeit hemmen könnte.
Während Gleitsichtgläser bei Kindern tatsächlich einen positiven Effekt auf die Entwicklung von Kurzsichtigkeit hatten [15], ist eine Rolle der Unterakkommodation bei der Kurzsichtigkeitsenstehung nicht bewiesen. Zuviele Kurzsichtige zeigen keine Unterakko-mmodation, und Unterakkommodation wird nicht immer beobachtet, bevor Kurzsichtigkeit sich entwickelte. Leider gibt es derzeit keine gute Hypothese, wie und warum Lesen und Kurzsichtigkeit zusammenhängen.

Welche Rolle spielt das Lichtbei der Entstehung von Kurzsichtigkeit?

Eine viel beachtete Beobachtung aus den letzten Jahren war, dass Kinder umso weniger kurzsichtig waren, je länger sie sich im Freien aufhielten (z.B. Orinda-Studie, [2]. In Singapore, wo die Kurzsichtigkeitsrate besonders hoch ist, wurde dann auch ermittelt, dass sich Kinder weniger als drei Stunden pro Woche im Freien aufhalten.
Liegt dies nun daran, dass Kinder sich im Freien mehr bewegen, oder dass sie wenig in die Nähe schauen müssen? Oder geht es vielleicht nur um das Licht?
Im Freien ist es erstaunlich hell, 30,000-40,000 lux an einem sonnigen Tag. Im Labor beträgt die Helligkeit nur etwa 500 lux. Regan Ashby und Arne Ohlendorf [16] untersuchten in unserem Labor, ob Hühner im Freien weniger kurzsichtig werden, wenn sie Mattgläser oder Streulinsen tragen. Tatsächlich entwickelte sich im Freien nur etwa halb so viel Kurzsichtigkeit wie bei normaler Laborbeleuchtung. Es wurden zwei Quarzlampen-Scheinwerfer mit je 1500 Watt besorgt, wie sie normalerweise in der Filmindustrie benutzt werden. Sie hatten ein ähnliches Spektrum wie das Sonnenlicht, allerdings ohne UV-Anteil. Damit wurden immerhin etwa 15,000 lux auf dem Käfigboden erreicht. Damit die Bodentemperatur normal blieb, wurde eine tragbare Klimaanlage erforderlich.

Auch bei dieser künstlichen Beleuchtung wurde die Entwicklung der Kurzsichtigkeit halbiert – obwohl die Hühner täglich nur 6 Stunden in der hellen Beleuchtung waren, und den Rest bei normaler Laborbeleuchtung.
Eventuell kann so die Entwicklung der Kurzsichtigkeit auf relativ einfache Weise beeinflusst werden.

Welchen Einfluss hat die periphere Netzhaut auf die Entwicklung der Kurzsichtigkeit?

Da wir in der Fovea (gelber Fleck) am schärfsten sehen, könnte man annehmen, dass die Steuerung der Kurzsichtigkeitsentwicklung hauptsächlich auch von hier erfolgt. Tatsächlich wurde kürzlich festgestellt, dass Affen Kurz- oder Weitsichtigkeit entwickeln, wenn man Ihnen Linsen mit einem Loch in der Mitte aufsetzt [12]. Damit kann die Fovea durch dieses Loch ungehindert sehen, in der Peripherie ist das Bild jedoch unscharf. Es genügt, wenn die Schärfenebene in der Peripherie verschoben wurde – liegt das Bild vor der Netzhaut, wird das Augenwachstum gehemmt, liegt es hinter der Netzhaut, so wird es angeregt. Somit ist es nicht gleichgültig, wie die Peripherie durch die Brille korrigiert wird. Juan Tabernero hat ein Gerät zur Vermessung der Fehlsichtigkeit über das Gesichtsfeld entwickelt. Innerhalb von vier Sekunden bewegt sich ein Spiegel seitlich am Auge vorbei, der zwar für sichtbares Licht durchlässig ist, nicht aber für infrarotes Licht. Licht kommt von dem seitlich angordneten Infrarot-Photoskiaskop. Damit kann die Fehlsichtigkeit über das Gesichtsfeld kontinuierlich mitgeschrieben werden.
Juan Tabernero fand, dass normale Linsen zur Korrektur von Kurzsichtigkeit in der Peripherie eher Weitsichtigkeit erzeugten. Speziell für Forschungszwecke von der Firma Rodenstock, München, im Rahmen unseres von der Europäischen Kommission geförderten Kooperationsprojektes „MyEuropia“ (http://www.my-europia.net/) hergestellte Linsen wurden ebenfalls getestet. Sie erzeugten dagegen Kurzsichtigkeit in der Peripherie. Die Entwicklung solcher Linsen könnte in Zukunft eventuell eine Strategie sein, die Entwicklung der Kurzsichtigkeit zu verlangsamen.

Dieser Übersichtsartikel kann nur einen kleinen Teil der gegenwärtigen Kurzsichtigkeitsforschung abdecken. Kurzsichtigkeit ist multifaktoriell und entsprechend vielschichtig sind die untersuchten Fragen.

Foto1 : © photocase.de | hketch
Foto2 : © Prof. Dr. Frank Schaeffel

Literatur
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Helmholtz, v. H (1868) Der optische Apparat des Auges. In: Vorträge und Reden, Druck und Verlag Friedrich Vieweg und Sohn, Braunschweig, Fünfte Auflage 1903, Seite 286
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