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Zellbiologie: Muskel - Rund-um-die-Uhr-Wartung seit frühester Kindheit

In unseren Muskeln geht es zu wie auf Deutschlands Autobahnen

Sie werden ständig ausgebessert. Zu diesem Schluss kommen Forscher der Universität Bonn in einer aktuellen Studie. Darin beschreiben sie einen Mechanismus, über den der Körper rund um die Uhr defekte Muskelbestandteile entsorgt. Vermutlich beginnen diese Abbauvorgänge direkt, wenn die Muskeln ihre Arbeit aufnehmen. Funktionieren sie nicht richtig, kommt es bereits im Kindesalter zu einer fortschreitenden Muskelschwäche. Eine Störung des Abbaus könnte auch bei älteren Menschen zu einer Beeinträchtigung der Muskelfunktion führen. Die Arbeit erscheint in am 26. Januar in der Zeitschrift Current Biology.

Auf der Dauerbaustelle Muskel geht es nicht gerade ökologisch korrekt zu: Verschlissene Moleküle werden nicht etwa repariert, sondern direkt entsorgt und durch neue ersetzt. Wenigstens gilt das für das so genannte Filamin.

Das riesige Protein ist eine Art molekularer Kabelbinder: Es hilft den haarfeinen Muskelfibrillen, sich untereinander zu dickeren und kräftigeren Fasern zu vernetzen. Filamin ist elastisch. Schließlich muss es bei jeder Muskelkontraktion mit großen Scherkräften fertig werden. Wie eine ausgeleierte Sprungfeder kann es sich mit der Zeit jedoch dauerhaft verformen und unbrauchbar werden.

Die Wissenschaftler um den Bonner Zellbiologen Professor Dr. Jörg Höhfeld konnten zeigen, was dann geschieht: Zunächst heftet die zelleigene Qualitätskontrolle an das Filamin ein Etikett mit der Aufschrift "bitte entsorgen". Danach wird das defekte Eiweiß von einer Membran umgeben und in diesem Minimagen nach und nach verdaut.

Muskelfasern reißen schon nach kurzer Beanspruchung

"Diesen Mechanismus gibt es bereits in Fruchtfliegen, aber auch in Säugern", erklärt Höhfeld. "Entscheidend für den Abbau ist ein so genanntes Cochaperon, das in Säugetieren BAG-3 genannt wird." BAG-3 sorgt dafür, dass das "bitte entsorgen"-Etikett an das unbrauchbare Filamin geheftet wird. Mäuse, denen das BAG-3 Protein fehlt, können den defekten Kabelbinder nicht mehr abbauen. Sie leiden daher an einer fortschreitenden Muskelschwäche.

Vergleichbares kann man bei den Fruchtfliegen beobachten. Ohne das Cochaperon sterben die Tiere bereits im Larvenstadium. Ihre Muskelfasern reißen schon nach kurzer Beanspruchung. Da sich die Larven kaum bewegen können und ihre Muskeln im Mund und Darm stark geschädigt sind, verhungern sie schließlich. Fruchtfliegen, bei denen das Cochaperon nur teilweise fehlt, entwickeln sich noch zu ausgewachsenen Tieren. Sie verlieren aber mit zunehmendem Alter ihre Flugfähigkeit.

Auch in Menschen kommt BAG-3 vor. Ist das entsprechende Gen mutiert, ist ebenfalls eine schwerwiegende Muskelschwäche die Folge. Die betroffenen Kinder überleben meist nur wenige Jahre. "Wir haben das mutierte menschliche BAG-3 in Zellkulturen getestet", sagt Höhfelds Mitarbeiterin Dr. Verena Arndt. "Anders als die nicht mutierte Variante ist es nicht dazu in der Lage, den Filaminabbau anzustoßen. Das dürfte der Grund für die schweren Muskelschädigungen sein."

Bei der Entsorgung arbeitet BAG-3 mit mehreren anderen Proteinen zusammen, darunter auch das Hitzeschockprotein 70 (Hsp70). Hsp70 zählt zu den so genannten Chaperonen (von engl. chaperone = Anstandsdame). Chaperone erkennen Proteine mit einer fehlerhaften dreidimensionalen Struktur und bringen sie wieder in Form. Sie sind also eigentlich für die Reparatur zuständig - zumindest dachte man das bis vor kurzem.

Mechanismus gegen Parkinson und Alzheimer

Die Bonner Studie ist aber ein weiterer Beweis für die These, dass Chaperone auch die Entsorgung von "Proteinmüll" anregen können. In dieselbe Richtung weisen Ergebnisse von Wissenschaftlern aus Mainz: Sie konnten kürzlich zeigen, dass Hsp70 zusammen mit BAG-3 im Gehirn die Entsorgung schädlicher Proteinaggregate einleitet. Ist dieser Mechanismus gestört, können Parkinson und Alzheimer die Folge sein. Der entdeckte Entsorgungsmechanismus ist also im Muskel und im Gehirn äußerst wichtig.

"Chaperone sind für beides zuständig: Reparatur und Abbau", betont Jörg Höhfeld. "Welchen Weg die geschädigten Proteine nehmen, hängt wohl von den Cochaperonen ab. Und BAG-3 leitet eben den Abbau ein." Dass in den Muskelzellen fast ausschließlich BAG-3 zum Zuge kommt, ist wohl kein Zufall: Schon Filamin allein ist groß und komplex. Zudem arbeitet es im Muskel eng mit zahlreichen weiteren Proteinen zusammen. Es unter diesen Bedingungen einfach zu reparieren, ist anscheinend unmöglich.

Höhfeld et al.: "Report: Chaperone-Assisted Selective Autophagy Is Essential for Muscle Maintenance"; Current Biology, Volume 20, Issue 2

www.uni-bonn.de

Foto:
In der Muskulatur läuft schon in frühester Kindheit ein ständiger Kampf gegen den Verschleiß - das gilt für den Menschen und andere Säugetiere, aber etwa auch für die evolutiv gesehen viel älteren Fruchtfliegen. Das Bild zeigt die Diplomandin Anna Ulbricht mit einer Fliegenkultur.
(c) AG Höhfeld, Universität Bonn