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Raffinierte Tarnung

Sind Pathogene aufgrund struktureller Ähnlichkeiten zum ­Menschen Auslöser von Autoimmunkrankheiten?

von PD Dr. Urs Christen

Autoimmunkrankheiten entstehen durch Kombination genetischer Veran­lagungen und Umweltfaktoren. Viren und Bakterien sind Umweltfaktoren, die besonders häufig mit Autoimmunkrankheiten in Zusammenhang gebracht werden. Besteht eine strukturelle Ähnlichkeit zwischen Pathogen und Wirt, kann es zu einem Verlust der körpereigenen Toleranz kommen. Solch eine ­molekulare Mimikry könnte zur Entwicklung von Autoimmunkrankheiten wie Typ 1 Diabetes, multipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis führen.

Molekulare Mimikry

Wer schon einmal im Biologieunterricht oder im Zoo fasziniert einem Wandelnden Blatt (Phylliinae) bei der „Arbeit“ zugesehen hat, weiß, was man unter Mimikry oder Mimese zu verstehen hat (Abb.1). So verschaffen sich gewisse Tiere mittels Mimikry oder Mimese einen Überlebensvorteil. Ein Beutetier gibt durch Mimikry vor, gefährlich oder ungenießbar zu sein und vermeidet so, gefressen zu werden. Bei der Mimese als besonders raffinierter Version der Tarnung passen sich Tiere wie z.B. das Wandelnde Blatt ihrer unmittelbaren Umgebung farblich und morphologisch so an, dass sie vor allem durch Raubtiere nicht mehr entdeckt werden können. Im Gegensatz zur herkömmlichen Tarnung, mit der sich ein Chamäleon farblich dem Hintergrund anpasst, beinhalten Mimese und Mimikry also die Vortäuschung falscher Tatsachen. Schlussendlich dienen aber sowohl herkömmliche Tarnung als auch Mimese und Mimikry ähnlichen Zwecken, nämlich der Abschreckung oder dem Schutz vor Entdeckung durch Jäger.

Dieses Konzept hatte Raymon T. Damian bereits in den 1960er-Jahren auf die molekulare Ebene der immunologischen Forschung übertragen, um eine Ähnlichkeit antigener Strukturen – z.B. Proteine oder Lipide – zwischen Parasit und Wirt zu beschreiben [1]. Damian verwies dabei auf eine These von Rowley und ­Jenkin, die ein paar Jahre zuvor eine antigene Kreuzverwandtschaft zwischen Parasiten und Wirt gefunden hatten [2] und dazu eine Art protektiver Mimikry postulierten (aus dem Englischen übersetzt): „Wäre es nicht möglich, dass die Unfähigkeit eines empfänglichen Wirts, Faktoren mit einer Aktivität gegen Antigene des Parasiten […] zu produzieren, in einer Verwandtschaft zwischen Antigenen des Parasiten und des Wirts liegt?“ In diesem Falle würde eine strukturelle Verwandtschaft zwischen dem Parasiten und dem Wirt eine effektive Immunantwort des Wirtes mit dem Ziel der Eliminierung des Parasiten verhindern und damit eine parasitenvermittelte Krankheit fördern. Es ist also das Ziel eines Pathogens, vom Wirt und dessen Abwehrmechanismen toleriert zu werden. Sollte ein Pathogen allerdings trotz einer Mimikry-Strategie nicht toleriert werden, könnte eine vorhandene Kreuzverwandtschaft zwischen Pathogen und Wirt ernsthafte ­Folgen für den Wirt haben. Zwar steigt durch eine Nichttoleranz die Wahrscheinlichkeit einer schnellen Pathogenelimination und eines nur minimalen direkten Schadens, aber durch eine effektive Immunreaktion gegen das Pathogen kann auch eine Überreaktion gegen ähnliche körpereigene Strukturen entstehen. Somit würde eine molekulare Mimikry zwischen Pathogen und Wirt Autoimmunerkrankungen auslösen oder einen bereits bestehenden auto­immunen Zustand beschleunigen.

Pathogeninfektionen als Auslöser von Autoimmunkrankheiten

Menschliche Pathogene werden seit geraumer Zeit mit Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht. Die Erbringung von harten Beweisen dafür, dass Viren, Bakterien oder Parasiten tatsächlich Auslöser von autoimmunen Prozessen sind, ist aus mehreren Gründen jedoch sehr schwierig. Erstens liegen die Zeitpunkte einer möglicherweise verantwortlichen Infektion und der Diagnose einer Autoimmunkrankheit oft Jahre, wenn nicht Jahrzehnte auseinander und Spuren des auslösenden Pathogens sind dann meist nicht mehr auffindbar. Zweitens entwickeln nicht alle infizierten Menschen eine Auto­immunkrankheit. Drittens werden wir alle in unserem Leben von einer Vielzahl von Pathogenen infiziert, die überhaupt keine Rolle bei der Entwicklung einer Autoimmunkrankheit spielen. Viertens gibt es sowohl epidemio­logische als auch experimentelle Beweise dafür, dass gewisse Pathogene sogar vor Autoimmun­krankheiten schützen können. Fünftens liegt die Vermutung nahe, dass nicht eine einzelne Pathogeninfektion, sondern eher eine Kombina­tion aus mehreren Umweltfaktoren die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten beeinflusst und dass all diese Faktoren das Immun­system des Menschen in einer Art und Weise formen, die zu einem Versagen der Selbsttoleranz führt.

Pathogene können durch verschiedene Mechanismen an der Entstehung von Autoimmunkrankheiten beteiligt sein. Diese sind allerdings meist mit einer akuten und/oder chronischen Entzündungsreaktion verbunden. So können z.B. pro-entzündliche Faktoren durch ungezielte Aktivierung von Immunzellen ein autoimmuni­tätsfreundliches Milieu erzeugen [3]. Besteht nun noch zusätzlich eine strukturelle Verwandtschaft zwischen Pathogen und Wirt, dann kann es zu einer Aktivierung und Vermehrung von selbstaggressiven Immunzellen kommen, was wiederum zu einer autoimmunen Zerstörung führen kann (Abb.2). Es stellt sich natürlich die Frage, wie gut eine solche Mimikry sein muss, um die Selbsttoleranz zu durchbrechen. Eine perfekte Mimikry würde zwischen zwei identischen Partnern bestehen und hätte zwar einerseits den „Vorteil“, dass pathogenspezifische Zellen auch in gleicher Art und Weise die körpereigene Struktur erkennen und zu einer stärkeren Autoreaktivität führen würden. Andererseits kann man davon ausgehen, dass auch die Toleranzmechanismen bei einer vollen Identität besser greifen und dadurch weniger reaktive Zellen im Startrepertoire des Immunsystems vorhanden sind. Eine Mimikry zwischen nicht vollständig identischen Partnern würde die Toleranzmechanismen bis zu einem gewissen Grad umgehen. T-Zellen mit schwacher oder mittlerstarker Selbstreaktivität, die in der Peripherie zu finden sind, könnten zu einer Mimikry-Struktur eines Pathogens eine ­stärkere Reaktivität zeigen und dadurch stark aktiviert und vermehrt werden. So könnten genügend selbstreaktive T-Zellen entstehen, um eine Autoimmun­krankheit auszulösen.

Das Problem besteht nun darin, dass tatsächlich eine große Anzahl menschlicher Pathogene strukturelle oder sequenzielle Ähnlichkeiten mit menschlichen Antigenen hat. Dies liegt auch daran, dass die Angriffspunkte des Immunsystems (antigene Epitope) relativ klein sind und in Proteinen oft nur wenige Aminosäuren umfassen. Trotzdem wird nur ein geringer Prozentsatz infizierter Menschen tatsächlich von einer Auto­immunerkrankung wie z.B. Typ 1 Diabetes oder multipler Sklerose betroffen sein. Ein Grund dafür sind zum einen die effektiven Toleranz­mechanismen, die dafür sorgen, dass Komponenten des Immunsystems (Antikörper und T-Zellen), die mit körpereigenen Antigenen reagieren, eliminiert oder unterdrückt werden. Ein anderer Grund ist die genetische Veranlagung, die einen entscheidenden Anteil an der Empfänglichkeit für eine bestimmte Autoimmunerkrankung hat. Der mit Abstand wichtigste genetische Faktor ist der „major histocompatibility complex“ (MHC), der dafür verantwortlich ist, dass sowohl körpereigene als auch fremde Antigene den T-Zellen des Immunsystems präsentiert werden. Solche MHC-Moleküle sind in der Bevölkerung unterschiedlich (polymorph) exprimiert. Daher können nicht alle Menschen bestimmte Antigene mit gleicher Effektivität präsentieren, was zur Folge hat, dass die resultierende Immun­antwort unterschiedlich stark ausfällt. Dies hat auch eine Auswirkung auf die Empfänglichkeit für Autoimmunkrankheiten, da kritische körpereigene Antigene in empfänglichen Menschen effizienter präsentiert werden und somit eine aggressivere Immunantwort auslösen können.

Typ 1 Diabetes

Aber zurück zum Konzept der molekularen Mimikry, auf der viele Tiermodelle für Autoimmunkrankheiten wie z.B. Typ 1 Diabetes beruhen. Typ 1 Diabetes ist eine sehr ernste Autoimmunkankheit, welche die fortschreitende Zerstörung der Insulin produzierenden Beta-Zellen in den Langerhans’schen Inseln des Pankreas zur Folge hat. Die eigentliche ­Ursache dieser Krankheit ist immer noch unbekannt. Eine Möglichkeit ist, dass eine Infektion durch Enteroviren die immunologische Toleranz für Beta-Zell-Antigene durchbrechen könnte [4]. Die Theorie, wonach beim Typ 1 Diabetes der Verlust der Selbsttoleranz durch eine strukturelle Ähnlichkeit eines Beta-Zell-Antigens mit einem Pathogen verursacht werden könnte, wurde in den Labors von Michael Oldstone am Scripps Research Institute (La Jolla, CA, USA) [5] und Rolf Zinkernagel am Institut für Pathologie der Universität Zürich (Zürich, Schweiz) [6] in einem Tiermodell getestet. So genannte RIP-LCMV-Mäuse exprimieren ein Protein des lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) unter der Kontrolle des Ratten-Insulin-Promotors (RIP) spezifisch in den Beta-Zellen des Pankreas (Abb.3). Diese Mäuse sind gesund und ihr Immunsystem toleriert das transgen exprimierte LCMV-Protein als körpereigene Komponente. Wenn nun diese Mäuse mit LCMV infiziert werden, dann entwickelt sich eine starke antivirale Immunabwehr, die das Virus innerhalb weniger Tage elimiert und gleichzeitig die Toleranz zum transgen-exprimierten LCMV-Protein in den Beta-Zellen durchbricht. Dies hat zur ­Folge, dass die Insulin produzierenden Beta-Zellen zerstört werden und die Mäuse innerhalb von 2 Wochen diabetisch sind (Blutzuckerwerte von über 300 mg/dl) (Abb.3). Im Falle des RIP-LCMV-Modells wird der Zusammenbruch der Selbsttoleranz zu einem Beta-Zell-Antigen durch ein identisches virales Molekül verursacht. Dies ist in erster Linie deshalb möglich, weil das LCMV-Protein nur in den Beta-Zellen, aber nicht im Thymus exprimiert wird. Die Mechanismen der zentralen Toleranzentstehung können also nicht greifen und T-Zellen mit hoher Zielantigen-Reaktivität gelangen in die Peripherie.

Das RIP-LCMV-Modell hat gegenüner anderen Tiermodellen - wie z.B. der non-obese diabetic (NOD)-Maus - den Vorteil, dass der Startpunkt der Autoimmunität durch eine Infektion mit LCMV exakt bestimmt werden kann und das Zielantigen klar definiert ist. Dies hat seit der Etablierung in den frühen 1990er-Jahren zur Identifikation vieler pathogener Mechanismen geführt und dazu beigetragen, dass neue Therapieansätze erfolgreich im Tiermodell gestest werden konnten, so z.B. die Etablierung einer oralen Toleranz durch Beta-Zell-Antigen-Verabreichung [7], die Blockade von Entzündungsfaktoren [8] oder die Wiederherstellung eines normalen Immungleichgewichts durch Depletion aggressiver T-Zellen und gleichzeitiger Vermehrung regulatorischer T-Zellen [9].

Autoimmunhepatitis

Im Gegensatz zum RIP-LCMV-Modell verwendet das CYP2D6-Modell für Autoimmunhepatitis bewusst eine molekulare Mimikry zur Durchbrechung der Toleranz. Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine sehr ernste Autoimmunkrankheit mit einer Prävalenzrate von 5–20 in 100.000, welche die fortschreitende Zerstörung der Leber und eine massive Leberfibrose zur Folge hat. Das Hauptzielantigen der selbst-aggressiven Immunantwort, das von Antikörpern nahezu aller Patienten mit Typ 2 AIH erkannt wird, ist das Zytochrom P450 2D6 (CYP2D6). Wir haben ein Tiermodell für AIH entwickelt, das es uns erlaubt, die Immunpathogenese der Leberzerstörung und der Leberfibrose genauer zu untersuchen [10]. Im Gegensatz zum RIP-LCMV-Modell verwenden wir hier ein Adenovirus, welches das menschliche CYP2D6 mitexprimiert. Die infizierten Wildtyp-Mäuse hingegen exprimieren lediglich die strukturell verwandten, aber nicht identischen Maus-Zytochrome. Dies ist ein typischer Fall einer molekularen Mimikry-Situa­tion. Das Resultat der Adenovirus-CYP2D6-­Infektion ist ein Leberschaden, welcher der humanen Autoimmunhepatitis sehr ähnlich ist (erhöhte Serum-Aminotransferasen; zelluläre ­Infiltration der Leber; Leberfibrose; Bildung von Anti-CYP2D6-Antikörpern und CYP2D6-spe­zifischen T- Zellen) [10]. Für weitere Informa­tionen zu unserem Modell möchte ich auf ­unseren Videobeitrag im „Journal of Visual Experiments“ hinweisen [11]. Im Hinblick auf Mechanismen der molekularen Mimikry konnten wir zeigen, dass tatsächlich die Toleranzdurchbrechung viel effektiver funktioniert, wenn eine gewisse Ähnlichkeit, aber keine vollständige Identität besteht. Eine Infektion transgener ­Mäuse, welche neben den Maus-Zytochromen auch das menschliche CYP2D6 exprimieren, weisen eine robustere Toleranz zum mensch­lichen CYP2D6 auf und zeigen nach Infektion mit Adenovirus-CYP2D6 eine stark abgeschwächte Form einer AIH [12]. Eine Analyse der CYP2D6-Epitope hat ergeben, dass in Wildtyp-Mäusen keine T-Zell-Reaktivität gegen die CYP2D6-Regionen mit hoher oder tiefer Homologie zwischen Maus und Mensch gefunden werden kann. Die Reaktivität fokussiert auf Reg­ionen mit mittlerer Homologie, also genau auf die Regionen, für welche die Beschreibung einer molekularen Mimikry zutrifft.

Zusammenfassung

Molekulare Mimikry körpereigener Strukturen durch Pathogene ist eine von mehreren Mechanismen, durch welche die immunologische Selbsttoleranz durchbrochen werden kann. Es bestehen tatsächlich viele Homologien zwischen Pathogenen und menschlichen Antigenen, die bei Autoimmunkrankheiten eine Rolle spielen und in der Vergangenheit wurde eine Vielzahl von Pathogenen mit Autoimmunkrankheiten in Zusammenhang gebracht worden. ­Leider fehlen aber immer noch stichhaltige ­Beweise dafür, dass Pathogeninfektionen tatsächlich für die Entstehung und/oder Beschleunigung eines autoimmunen Prozesses verant­wortlich sind. Trotzdem wird das Konzept der molekularen Mimikry für zahlreiche tierexperimentelle Modelle menschlicher Autoimmun­krankheiten verwendet, um eine meist organspezifische Autoimmunität hervorzurufen, welche der des Menschen ähnlich ist. Solche Modelle erlauben eine Untersuchung der Pathogenese und damit die Identifizierung wichtiger Faktoren, die eine Krankheit vorantreiben können. So kann die Wirksamkeit neuer Therapien z.B. eine Blockade wichtiger Schlüsselfaktoren oder die Ergreifung neutralisierender Gegenmaß­nahmen im Modell experimentell ausgetestet werden.

Literatur

[1] Damian, R.T. (1964) The American Naturalist 98, 129–149
[2] Rowley, D. & Jenkin, C.R. (1962) Nature 193, 151–154
[3] von Herrath, M.G. et al. (2003) Nat. Rev. Microbiol. 1, 151?–157
[4] Tracy, S. et al. (2010) Rev. Med. Virol. 20, 106–116
[5] Oldstone, M.B.A. et al. (1991) Cell 65, 319?–331
[6] Ohashi, P. et al. (1991) Cell 65, 305?–317
[7] Von Herrath, M.G. et al. (1996) J. Clin. Invest. 98, 1324?–1331
[8] Christen, U. et al. (2003) J. Immunol. 171, 6838–6845
[9] Bresson, D. et al. (2006) J. Clin. Invest. 116, 1371–1381
[10] Holdener, M. et al. (2008) J. Exp. Med. 205, 1409–1422
[11] Hintermann, E. et al (2012) JoVE 60, 1–7
[12] Ehser, J. et al. (2013) J. Autoimm. 42, 39–49