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Wie biopharmazeutische Wirkstoffe über die Nase ins Gehirn gelangen können

Am Türsteher ­vorbeigemogelt

von Johannes Flamm, Stefan Carle, Martina Stützle, Prof. Dr. Katharina Schindowski Zimmermann

Mehr als 1 Mrd. Menschen leiden nach Schätzungen der WHO weltweit an Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Zu den bekanntesten gehören neben Alzheimer auch Parkinson und multiple Sklerose. Für viele dieser Erkrankungen existiert noch ­immer keine effektive Pharmakotherapie, obwohl sie schon lange im Fokus der Forschung stehen. Warum ist es gerade im Bereich der ZNS-­Erkrankungen schwer, Arzneimittel zu entwickeln, die in pathophysiologische Mechanismen eingreifen, diese verlangsamen, aufhalten, verändern oder gar umkehren und welchen neuen Lösungsansatz gibt es für diese Problemstellung?

Die erste große Hürde bei der Entwicklung neuer Arzneistoffe zur Behandlung von ZNS-Erkrank- ungen stellen die pathophysiologischen Mecha­nismen dar, die den verschiedenen Krankheiten zugrunde liegen. Diese Mechanismen sind im Bereich des ZNS oft komplex und in vielen Fällen (vgl. Alzheimer) noch nicht ausreichend aufgeklärt. Dennoch gibt es einige sehr vielversprechende Wirkstoffkandidaten wie z.B. Insulin, die im Tiermodell die kognitive Leistungsfähigkeit bei Alzheimer signifikant verbessern. Um diese potenziellen Wirkstoffe auf ihren Nutzen hin für die Therapie beim Menschen in klinischen Studien beurteilen zu können, benötigt man ein praktikables System, das es ermöglicht, diese Wirkstoffkandidaten sicher und in biologisch aktiver Form an ihren Wirk­ort zu bringen.

Strenge Exklusivität

Das stellt sich je nach Wirkstoffstruktur allerdings häufig als schwieriges Unterfangen dar. Denn vergleichbar mit einem VIP-Club ist das menschliche Gehirn/ZNS ein äußerst exklusiver Ort. Um zu verhindern, dass es in diesem phy­sio­logisch sensiblen Bereich zu übertriebenen Ausschreitungen und Rangeleien kommt, selektiert der Körper genau, welche Moleküle hier Einlass finden und welche draußen bleiben müssen. Als Türsteher für diesen exklusiven Club fungiert die Blut-Hirn-Schranke. Sie ist die physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem zentralen Nervensystem. Als Türsteher hat sie die Funktion, Personal (wie z.B. Proteine wie Transferrin) und zahlende Kundschaft (Nähr­stoffe wie Glucose) hereinzulassen bzw. Gäste, die für heute genug haben (Abbauprodukte wie CO₂) aus dem Gehirn rauszubegleiten. Dabei leisten die Gehirn-VIP-Türsteher ganze Arbeit.

Während ihre Kollegen (die Kapillargefäße in der Körperperipherie) aus Endothelzellen aufgebaut sind, die mit Öffnungen (man spricht von Fenestrierung) und Intrazellularspalten ausgestattet sind und somit gelöste und suspendierte Moleküle wesentlich leichter passieren lassen, besteht die Blut-Hirn-Schranke aus einem beson­ders gut abgedichteten, kontinuierlichen Epithel. Dieses kontinuierliche Epithel bildet für die meisten im Blut transportierten Moleküle eine unüberwindbare Barriere. Mittels spezifischer Transportproteine wird der Stoffaustausch zwischen Blut und ZNS für ausgewählte Moleküle ermöglicht.

Für einen Wirkstoffkandidaten, der neu in der Stadt ist und für den kein spezifischer Transporter existiert, ist es somit schwer, in den ZNS-VIP-Club aufgenommen zu werden – allerdings nicht unmöglich. Gute Chancen haben mal wieder die Size-Zero-Models unter den Molekülen sprich kleine, leichte Moleküle vor allem dann, wenn sie (im Unterschied zu den menschlichen Mannequins) lipophil, also gut fettlöslich sind (bspw. Antidepressiva). Große, schwere Moleküle, die hydrophil, also gut wasserlöslich sind, haben schlechte Chancen, an den Türstehern vorbeizukommen. Gerade wenn man diesen großen Molekülen schon von Weitem ansieht, dass sie geladen sind, sinkt ihre Chance, von den Türstehern durchgewunken zu werden, massiv.

Dieser Sachverhalt ist besonders bedauerlich, wenn man sich vor Augen führt, dass gerade im Bereich der Biopharmaka viele neue und innovative Wirkstoffe generiert werden. Zu den biotechnologisch hergestellten Produkten ge­hören vor allem therapeutische Proteine wie Hormone (z.B. Insulin), Wachstumsfaktoren (z.B. Erythropoetin kurz Epo) und therapeutische Antikörper. Vor allem therapeutische Antikörper stehen im Fokus der Wirkstoffentwicklung. Als wichtiger Bestandteil der Immunabwehr binden sie hoch spezifisch (nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip) z.B. an Krankheitserreger und tragen so zu deren Beseitigung bei.

Die Nase als Hintertür

Da es durch biotechnologische Verfahren möglich ist, die Struktur von Antikörpern so zu ­designen, dass sie nahezu jedes Molekül spe­zifisch erkennen, haben sie das Potenzial, gezielt in verschiedenste Krankheitsmechanismen einzugreifen und dank ihrer Spezifität wenig Neben­wirkungen zu verursachen. Das Problem dieser therapeutischen Proteine ist allerdings, dass sie leider zu den Makromolekülen gehören, für die die Blut-Hirn-Schranke ein unüberwindbares Hin­dernis darstellt – allerdings ein Hindernis, das umgangen werden kann.

Neben der Vordertür besitzt der ZNS-VIP-Club nämlich auch noch eine Art Hintereingang, und zwar die Nase, genauer gesagt, die Regio olfactoria (Abb.1). Sie befindet sich im obersten Bereich der Nasenhöhle. Hier ist das Gehirn bzw. die Flüssigkeit (Liquor), die dieses umgibt, nur durch einen Knochen (das Siebbein) und wenige Zellschichten (das olfaktorische Epithel) von der Außenwelt getrennt (Abb.2). Da das Siebbein von Nervenfasern durchzogen wird, kann diese Barriere von einer Vielzahl von Wirk­stoffen, u.a. auch von therapeutischen Proteinen, überwunden werden. Das wurde bereits von ver­schiedenen Forschungsgruppen nachgewiesen.

Die Arbeitsgruppe des Institutes für Pharmazeutische Biotechnologie der Hochschule Bibe­rach in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Mavoun­gou und Prof. Dr. Schafmeister unter Leitung von Prof. Dr. Katharina Schindowski Zimmermann hat es sich zur Aufgabe gemacht, eine intranasale Applikationsform zu entwickeln, die in der Lage ist, Wirkstoffe in ihrer biologisch aktiven Form und mit nachvollziehbarer Kinetik über die Regio olfactoria in das Gehirn zu schleusen. Ziel der Forschungs­arbeit ist es, ein System zu entwickeln, das es er­möglicht, verschiedene Arzneistoffe gegen Erkrankungen des ZNS sicher an ihren Wirkort zu bringen und somit die (Hinter-)Tür für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten zu öffnen. Als intranasale Applikationsformen gut bekannt sind Nasensprays, bei denen die Wirkstoffe fein vernebelt werden und so als gasgetragene Aerosole recht tief in die Nasenhöhle vordringen können. Was für kleine chemische Moleküle wunderbar funktioniert, die z.B. die Nasenschleimhaut bei Allergien oder Erkältun­gen abschwellen lassen sollen, lässt sich nicht so einfach auf die Schwergewichte unter den Wirkstoffen – die Proteine – übertragen, denn wie gesagt liegt der Hintereingang zum ZNS-VIP-Club sehr versteckt im Nasendach.

Erst simulieren, dann formulieren

In Zusammenarbeit mit der Universität Ulm und der Hochschule Ulm werden solche Partikelströme durch die Nasenhöhle derzeit simuliert. Aus den Simulationsdaten sollen wichtige Kennzahlen wie z.B. die optimale Partikelgröße hervorgehen. Die Simulationen zeigen, dass sehr kleine Aerosolpartikel generiert werden müssen, wenn man zur Regio olfactoria vordringen möchte. Diese numerische Bestimmung wurde experimentell in einem 3D-Druck einer menschlichen Nasenhöhle wiederholt, der Befund konnte bestätigt werden (Abb.3 und 4). Das bedeutet: Der Hintereingang ist nicht nur gut versteckt, sondern die Wirkstoffe müssen auch in hin­reichend kleinen Transportvehikeln verpackt sein, um den beschwerlichen Weg zum Hintereingang zu meistern.

Die Partikelgröße solcher Transportvehikel lässt sich z.B. über unterschiedliche Arten der Vernebelung oder der Viskosität der Lösung steuern. So können neben den gut bekannten Pump-Nasensprays Aerosole auch mit Ultraschall, Treibgas oder über Vibrationen generiert werden.

Um ein Aerosol zu erzeugen, wird jeweils Energie in das zu vernebelnde Medium eingebracht. Leider ist diese Prozedur für die sehr empfindlichen Proteinwirkstoffe nicht optimal, denn die nötigen Kräfte zerstören sehr häufig die für ihre Funktion so wichtige Raumstruktur der Proteine. Indem wir die Formulierung – die Flüssigkeit, in der die Proteine gelöst werden – angepasst haben, ist es uns gelungen, für unterschiedliche Proteine jeweils passende Formu­lierungen zu finden, die die Proteine vor den zerstörerischen Kräften während der Aerosol­erzeugung schützen.

Unser nächstes Ziel ist es nun, ein System zu entwickeln, das es ermöglicht, für eine Therapie ausreichende Wirkstoffkonzentrationen an der Regio olfaktoria bzw. im ZNS zu erreichen. Es werden noch einige Hürden zu nehmen sein. Dabei besteht ein wichtiges Ziel bei der intra­nasalen Applikation von therapeutischen Pro­teinen darin, diese so freizusetzen, dass sie die in der Nasenschleimhaut vorkommenden Immun­zellen nicht aktivieren. Denn das käme einer Impfung gegen den applizierten Wirkstoff gleich.

Wenn man über die Hintertür in den ZNS-VIP-Club will, sollte man besser leise sein, denn sonst gibt es Probleme mit der Security. Es gibt noch viel zu tun, aber wer einen Platz in der ZNS-VIP-Lounge möchte, muss sich eben ins Zeug legen.

Bild: © istockphoto.com|Eugenio Marongiu