Nanotechnologie - Organische Nanopartikel

Dermaler Wirkstofftransport

von Dr. Cornelia Keck, Prof. Dr. Rainer Müller

Ultrafeine Partikel aus natürlichen Lipiden transportieren als „Nanotaxis“ Wirkstoffe effizient in die Haut. Sie erhöhen die Bioaktivität und die kosmetische oder pharmazeutische Wirkung.

Abb. 1: Kraftmikroskopieaufnahme von Lipidnanopartikeln Größe ca. 250 nm (nach [2])

Was sind Lipidnanopartikel?

Nach pharmazeutischer Definition sind Nanopartikel Partikel mit einer Größe im Nano- meter-Bereich, d.h., ihre Größe liegt zwischen nur wenigen Nanometern (nm) bis maxi- mal 1.000 nm. Teilweise wird auch eine Obergrenze von maximal 100nm angegeben (z.B. Kolloidchemie; amerikanische Gesundheitsbehörde FDA). In der Regel sind somit die Nanopartikel kleiner als ein tausendstel Millimeter (mm) und kleiner als 1 millionstel Meter (m). Um das Größenverhältnis besser zu veranschaulichen: 100 nm verhalten sich zu einem Millimeter wie ein kleiner Stecknadelkopf (1 mm) zu einem Heißluftballon mit einem Durchmesser von 10 m.
Bisher wurden Nanopartikel aus den unterschiedlichsten Materialien hergestellt, z.B. aus anorganischen Verbindungen (z.B. Titandioxid in Sonnenschutzprodukten). Im Gegensatz dazu werden die neu entwickelten Lipidnano-partikel aus Lipiden hergestellt, die dadurch charakterisiert sind, dass die Lipide bei Körpertemperatur nicht schmelzen, sondern noch im festen Aggregatzustand sind. Inzwischen wurde von Müller et al. die zweite Generation der Lipidnanopartikel entwickelt, die so genannten Nano Lipid Carrier (NLC®, Nanopearls®) [1]. Sie haben verbesserte Eigenschaften, z.B. -höhere Beladung mit Wirkstoffen durch so genannten „Nanostrukturierung“ der Partikelmatrix.
Ein Produkt aus natürlichen Lipiden
Zur Anwendung auf der Haut werden die Lipidnanopartikel aus natürlichen Pflanzenfetten und Wachsen hergestellt, die bereits aufgrund langer Erfahrung und Anwendung in herkömmlichen Hautpräparaten als „hautpflegend“ bekannt sind oder aus modifizierten Pflanzenfetten. Ein Beispiel ist das Wachs aus der Carnaubapalme. Weil es sich um Lipide handelt, sind diese Partikel auch biologisch abbaubar.
Herstellung der Lipidnanopartikel
Man kann bei den Lipidnanopartikeln sagen: „Die Eleganz der Technologie ist ihre Einfachheit.“ Die Herstellung erfolgt relativ einfach durch Hochdruckhomogenisation, analog der Herstellung von homogenisierter Milch. Hochdruckhomogenisation ist ein etabliertes Verfahren, das die großtechnische Herstellung im Tonnenmaßstab ermöglicht.
Zur Herstellung der Lipidnanopartikel werden die Wirkstoffe im geschmolzenen Lipid (> 40°C) gelöst und diese Lipidschmelze wird dann heißer Emulgator-lösung unter Rühren zu Tropfen verteilt. Der hohe Druck der anschließenden Hochdruckhomogenisation (500–1000bar) zerteilt die großen Lipidtropfen in feine Nanotropfen (z.B. 200nm). Abkühlen führt dann zur Kristallisation des Lipids und zur Bildung fester Lipidnanopartikel (Abb. 1).
Der „technologische Kniff“: spezielle Eigenschaften der Lipidnanopartikel
Das Prinzip neuer Produkte mit Nanotechnologie beruht darauf, dass man Su-bstanzen durch Zerkleinerung in den Größen-bereich der Nanometerskala neue physikalische Eigenschaften gibt. Beispiele aus dem alltäglichen Leben für die Änderung von Eigenschaften mit der Partikelgröße sind Kristallzucker und Puderzucker. Kristallzucker haftet weniger gut an Gebäck im Vergleich zum feinen Puderzucker (z.B. Kristallzucker auf Pfann-kuchen im Vergleich zur gut haftenden dicken Puderzuckerschicht auf Dresdner Christstollen).
Somit haften auch Lipidpartikel im Nanometerbereich besser an Oberflächen als größere Partikel. Daraus ergeben sich folgende spezielle Eigenschaften:
Ausbildung eines feinen Films auf der Hautoberfläche, dadurch bewirkt
Okklusionseffekt mit vermindertem Wasserverlust aus der Haut,
gesteigerte Hautfeuchtigkeit verbunden mit
verbesserter Penetration von -Wirkstoffen in die Haut,
erhöhte Konzentration in der Haut verbessert die Wirkung, d.h.
Steigerung der Bioaktivität, gleichzeitig aber auch
Wirkstoffdepot mit kontrollierter -Freisetzung
Bereits der dünne Lipidfilm nach dem Auftragen selbst hat positive Hauteffekte. Die Anlagerung der Lipidnanopartikel führt zur Verstärkung des Lipidfilms des Stratum corneums, sodass bereits dadurch Defekte des Stratum corneums repariert werden können (Abb. 2A). Weiterhin führt der Lipidfilm zu einer erhöhten Wirkstoffpenetration. Eine weitere Besonderheit besteht darin, dass die Wirkstoffe aus den Lipidnanopartikeln kontrolliert freigesetzt werden, d.h., die Lipidnano-partikel bilden ein „Wirkstoffdepot“, aus dem die Wirkstoffe in der für die Wirkung optimalen Konzentration über den gewünschten Zeitraum freigesetzt werden (Abb. 2B).
Lipidnanopartikel in der -Kosmetik (NLC®, Nanopearls®) und Pharmazie
Die Lipidnanopartikel werden kosmetischen Hautprodukten wie Cremes und Lotionen in der Wasserphase zugesetzt. Das heißt, man verbindet die positiven Eigenschaften herkömmlicher Produkte mit den Vorteilen der Nanotechnologie. Die zugesetzten Lipidnanopartikel (auch ohne eingearbeiteten Wirkstoff) bewirken, dass z.B. eine Tagescreme bessere Okklusion und somit hautfeuchtigkeitserhöhende Eigenschaften erhält, jedoch im Gegensatz zu einer Nachtcreme ihren „leichten Charakter“ beibehält. Durch den optimierten Zusatz von Lipidnanopartikeln zu einem herkömmlichen Produkt ergibt sich ein spezielles „skin feeling“ beim Auftragen auf die Haut, was z.B. ganz gezielt in den Produkten der koreanischen Firma Amore Pacific eingesetzt wird. Generell verbessern Lipidnanopartikel die Aufnahme von Wirkstoffen in die Haut: Sie erhöhen die Bioaktivität und zwar nicht nur von Wirkstoffen, die in die Lipidpartikel eingearbeitet sind, sondern auch von Wirkstoffen, die lediglich in die Cremegrundlage eingearbeitet sind (z.B. Harnstoff in die Wasserphase der Creme). Beispiele für eingearbeitete kosmetische Wirkstoffe in Lipidnanopartikel sind -Coenzym Q10 und Tocotrienol, aber auch Öle mit Omega-3 und Omega-6 ungesättigten Fettsäuren (z.B. Hawaiianisches Kukui-Öl und Macadamianuss-Öl). Einen detaillierten Produktüberblick findet man in Müller et al. (Adv. Drug Deliv. Reviews 2007). Auftragshersteller für Lipidnano-partikel-Fertigprodukte ist z.B. die Dr. Rimpler GmbH (www.rimpler.de).
Lipidnanopartikel werden auch als Träger für Arzneistoffe eingesetzt. Für die dermale Applikation konnte gezeigt werden, dass bei dem Kortikoid Prednicarbat eine Anreicherung in der Haut erzielt werden konnte, verbunden mit geringeren Nebenwirkungen [3]. Beispiele sind neben dermalen Präparaten auch Formulierungen zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit nach oraler (Tabletten) oder okularer Applikation (Augensuspensionen) sowie intravenöse Injektionspräparate zur gewebsspezifischen Applikation (Drug Targeting). Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass die orale Bioverfügbarkeit von Testosteronundecanoat mithilfe von NLC deutlich verbessert werden kann [4]. Wichtig ist auch, dass NLC, deren Matrix aus natürlichen Lipiden besteht, nach der Aufnahme in den Organismus als normales „Fett“ vom Körper abgebaut werden und quasi als „Nahrungsmittel“ verwertet werden, damit sind sie ein sicheres Nanosystem.
Perspektiven
Die Liposomen erschienen zuerst in kosmetischen Präparaten auf dem Markt (Capture, Fa. Dior), anschließend erfolgte die Einführung in pharmazeutischen Produkten. Mit ersten kosmetischen Produkten haben die Lipidnanopartikel analog zu den Liposomen die Möglichkeit großtechnischer Herstellung und prinzipielle Machbarkeit von Produkten bewiesen. Es werden hoffentlich Arzneimittel folgen, mit denen sich die Lipidnanopartikel als Nachfolgegeneration der Liposomen als Wirkstoffträger etablieren können.